阿霉素毒性

2021年2月20日发(作者：慢性鼻炎)
阿霉素心脏毒性防治研究进展


阿霉素（
adriamycin, ADR
）是从松链丝菌浅灰色变株
(iu s
?)
提取的蒽环
类抗生素，它嵌入
DNA
碱基对之间，并紧密结合 到
DNA
上，阻止
DNA
依赖性
RNA
多聚
酶的作 用，干扰转录过程，抑制
RNA
的生成，也能阻止
DNA
的复制
[1 ],
属细胞周期非特异
性药物，
S
期细胞对它更为敏感。
ADR抗癌作用强，化疗指数较高，临床上广泛应用于治
疗各种恶性肿瘤
[2]
。与大多 数抗肿瘤药物相同，
ADR
不良反应较多，最严重的是剂量依赖
性心脏毒性，不仅影响 了患者的生存质量，而且使
ADR
的应用受到限制
[3]
。


1
ADR
心脏毒性机理


①
ADR
与心肌的亲和力明显高于身体其他组织，使得心肌更易受到损害
[4]
。
ADR
进入
心肌后，
被微粒体
NADHP
?P450还原酶和线粒体
NADH
氧化还原酶催化为半醌代谢物
[5]
，
直接损伤细胞核和细胞成分，
引起细胞损伤。
此外，
半醌代谢物可将电子传递给氧分子 和水
,
使其变成超氧阴离子和超氧化自由基，
如超氧化物氢氧根，
过氧化氢和 活性羟基。
它们一方
面损伤活细胞中的生物大分子物质如酶和核酸，
引起细胞膜脂质和 蛋白的氧化，
心肌细胞结
构和功能的改变，包括心脏的舒张和收缩功能障碍，增加左室舒张末期 血压
[6]
；另一方面
ADR
调整细胞支架和蛋白粘连引起细胞分离。磷酸铁 在非酶途径中起主要作用，
ADR
可与
铁离子共同作用，形成
ADR
?Fe3+
复合体，产生自由基（
OFR
），导致心肌亚细胞结构的
各种改变 ，
包括心肌纤维的缓慢丢失及心肌细胞胞浆空泡形成，
据报告铁是引起组织细胞损
伤的 主要因素
[7]
。②正常情况下，细胞中存在着完整的抗
OFR
酶系统，如谷 胱甘肽过氧化
物酶
（
GSH
?px
）
、
超氧化物歧 化酶
(SOD)
、
过氧化氢酶
(CAT)
及过氧化物酶
(P OD),
它们通过
各自的反应清除
OFR
，
使细胞免受损伤。
ADR
使心肌细胞内负责清除
OFR
的内源性抗氧化
剂活性降低，不能有效 地保护心肌细胞免受
OFR
的损伤
[8,9]
。③
ADR
使 心肌中
Ca2+
浓度
升高，与心肌形态学改变有良好相关性，且早于心肌形态学的改变 ，提示
Ca2+
浓度升高参
与了心肌的损伤。
同时
Fu J
等发现
Ca2+
可刺激
NADPH
的氧化作用而加重心肌的损伤
[10]
。
体外细胞实验显示，心肌细胞肌浆网损害发生在给药
14h
，肌浆网内钙离子平衡失调，
ADR
通过限制肌浆网钙离子的摄入或增加肌浆网膜的渗透性， 允许钙离子被动释放
,
对肌浆网的
损伤呈现剂量和时间依赖性
[11]
。
④
ADR
抑制心肌细胞的脱氧核糖核酸、
核糖核酸及蛋白质
的合 成，
并且这种抑制作用与具有抗脂质过氧化作用的酶如
GSH
?px
的活性降 低密切相关，
提示
ADR
引发的脂质过氧化反应增强参与这种抑制作用。
Zi ma T
等发现
ADR
能降低对氨
基酸的识别能力而使心肌
Sb蛋白合成明显减少
[12]
。⑤线粒体在心肌细胞的能量代谢中起
重要作用
,
其摄取
Ca2+
的速度很慢
,
但存储量很大
,
是调节细胞内
Ca2+
浓度的主要细胞器之
一。
研究表明
ADR通过一种特异性的线粒体通透性转运阻滞剂环孢菌素
A
作用于钙释放通
道而破坏线 粒体内钙离子的调节作用
[13,14]
。
Zhou S
等发现
AD R
抑制心肌的腺苷酸环化酶
活性
,
使心肌细胞内环磷酸腺苷水平降低
,
细胞能量缺乏
,
线粒体肿胀融解，
不可逆性损害其功
能

[15]
。⑥近年来研究揭示迟发性进展性
ADR
心脏毒性与心肌基因改变有 关，
Akimoto
等
研究表明
ADR
诱导心肌特异性ａ
? action
表达明显降低，体外细胞实验发现
ADR
能插入
DNA
并与
C
?myc
基因上游增加子
,
抑制拓扑异构酶Ⅱ作用，
影响心肌基因转录水平表达
[16
，
17]
。
ADR
通过产 生大量的干扰素，肿瘤坏死因子，
Fasl
蛋白，增加
Bax/Bc
l
?2
的比例介导
心肌细胞凋亡
[18]
。


2
ADR
心脏毒性危险因素


①累积剂量：< br>ADR
累积剂量是最显著的危险因素，
可致左室功能异常；
②
ADR< br>注射速度：
在接受快速静脉注射患者出现明显的射血分数减少和
ORS
电压降低 ，而缓慢静脉滴注则减
轻心脏毒性，
亦有研究者担心缓慢静脉注射虽然可以降低血中峰浓度，< br>但是心肌细胞与
ADR
接触时间延长，
增加心肌细胞受损程度；
③年龄 ：
对于同一累积使用剂量，
年龄越小者出现
ADR
心脏毒性倾向越大，
尤其是儿童更易受到
ADR
诱导的心肌损害
[19
，
20]
；
④随访时间：
延长接受
ADR
治疗后患者随访时间，能发现更多心脏毒性 患者，所以长时间随访显得尤为
重要
[21]
；⑤性别：女性患者较男性患者更易出现
ADR
心脏毒性改变，可能与男女体内物
质组成差异改变
ADR
分布 和代谢有关，由于女性单位体表面积脂肪含量较男性高，造成女
性
ADR
清除率减低， 导致
ADR
在非脂肪组织累积增加；⑥放疗：在纵隔放疗结合
ADR
治
疗组与
ADR
单纯治疗组比较，放疗增加
ADR
心脏毒性的发生；⑦其它危 险因素：包括联
合化疗，临床研究表明
ADR
与紫杉萜
(docetaxel
，
DOC)
联合用药对于胸腔肿瘤有很好的疗
效，但同时也增加了心脏毒性，
To H
等研究发现，
ADR
于
DOC
注射
12h
后给药与两者同
时注射给药相比，
不仅能更好的抑制肿瘤生长的速度，
同时能 减少因心脏毒性而死亡的人数
[22]
。


3
ADR
心脏毒性表现


①急性心脏毒性见于用药早期，主要 表现为心电图的改变，如低电压、
T
波改变、
S
?T
段下降、
Q
?T
延长及窦性心动过速等。急性心脏毒性反应短暂可逆，停药后可恢复正常，
但 发生率高，
尤其易发生在单次大剂量静脉给药时，
一般不影响继续用药，
不以此作为停 药
指针。
该反应与总剂量关系不密切；
②早发慢性进展性心脏毒性，见于用药后
1
年内；
③迟
发慢性进展性心脏毒性发生率仅
1
％～
2< br>％，常发生在治疗后数年，主要是左心功能受损，
严重者可致急性进行性心力衰竭，病死率可高达
30
％～
50
％，目前尚缺乏有效的治疗方法。
慢性心脏毒性反应发 生与
ADR
的累积剂量密切相关。研究表明，当
ADR
的总量超过
4 00mg/m2
时，约有
1
％病人出现心肌病变，引起急性心力衰竭；当
AD R
的累积总量大于
550mg/m2
时，心力衰竭的发生率超过
4
％
,
死亡率可达
20
％，此为给药上限剂量；当
ADR
的累积 总量大于
600mg/m2
时，心力衰竭的发生率达
36
％
[23]
。


4
ADR
心脏毒性反应的防治


ADR
治疗期间及治疗后的定期检测心脏功能显得更加重要，以便做到及早发 现、尽早停
药。
ADR
所致心肌病的特征在于治疗完成后心肌功能基本恢复正常，但在 随访后多年的潜
伏期后发生心肌病，所以
ADR
治疗患者需终身监测心功能。目前检测
ADR
心脏毒性反应
的方法：①
ECG:
呈多样化改变，但缺乏特异 性；②同位素心脏血池显象；③生化指标（如
心肌酶谱）
检测；
④心肌及心内膜活检最 可靠；
⑤放射性铟标记抗肌浆球蛋白单抗的心血管
造影术对心肌坏死具有高度敏感性；
⑥放射性标记去甲肾上腺素类似物对心肌神经完整性和
心肌功能具有高度敏感性，缺乏特异性。⑦
Koh E
等发现血浆中的脑促尿钠排泄胎
(brain
natriuretic peptide
，
BNP)
和血清中的肌钙蛋白
T(troponin T< br>，
TnT)
，尤其是
TnT
的浓度更能
较早反映
AD R
的心脏毒性
[24]
。


治疗
ADR< br>心脏毒性手段包括：①减少累积剂量，使用
ADR
类似物如表阿霉素、柔红霉
素 等，与其它抗肿瘤药物如顺铂等联合应用治疗不同类型肿瘤或者控制
ADR
累积量在
5 50mg/m2
以下；②选择最佳给药方式，如应用脂质体阿霉素，脂质体在体内主要被吞噬细
胞摄取，减轻对正常功能细胞直接损害，由于心肌细胞的吞噬能力较弱，故
ADR
较少进入心肌，减少心肌病发生，脂质体载药后可降低
ADR
的毒性并保留药物的抗肿瘤活性；文献
报道
ADR
分次给药可降低心脏毒性，但不减少疗效，
ADR96h
持续静脉输注的心脏毒性要
明显低于静脉推注
[25]
。③长期随访，以便早期发现< br>ADR
心脏毒性发生患者。④药物治疗。
抗氧化剂：
VitE
是目前最 好的心肌保护药物，它可增加心肌抗氧化作用，也可使蒽环类抗
生素引起的脂质过氧化减轻
[2 6]
。相同的这类药物还有
β
胡萝卜素、丙丁酚（结构与
VitE
相 似）等铁离子的螯合剂：右旋丙二胺（
dexrazoxan
，
ICRF
?1 87
）能置换铁
?
恩环类复合物
中的铁，并与铁络和抑制自由基的产生，减弱 心脏毒性免疫效应细胞的作用，阻断铁
?
蒽环
类复合物对呼吸酶的灭活
[27 ,28]
。三苯氧氨（
TAM
）
:
在细胞水平影响
ADR< br>的药代动力学，
抑制毒性代谢产物的生成
,
而且可以协同
ADR
的抗肿瘤作用
[29]
。
钙拮抗剂：
如维拉帕米等，
拮抗钙超负荷 ，保护心肌细胞。褪黑激素（
Melatonin
）
:Wahab
等发现应用 褪黑激素比单用
ADR
的
GSH
升高
36
％，且存活期和长 期存活数量增加
[26]
。
β
受体阻滞药：可防止蒽环类
抗生素引起 的细胞内钙离子负荷过重，
其中亲脂性
β
受体阻滞药如心得安还可防止自由基调
节的脂质过氧化。铬：心血管疾病因为内环境缺乏
Cr3+,
用铬可减少心血管病的发病率与 死
亡率，动物试验证实
Cr3+
对心肌损伤有明显的保护作用。

低 分子量肝素等
[30]
。⑤移植：
骨髓单核细胞在心肌缺血时可以促进血管再生，Ishida M
等发现它能增强心肌细胞舒张和收
缩功能
[31]
。

尽 管目前对
ADR
心脏毒性反应的研究还不成熟，还未发现有效的治疗方法，但随着细胞水
平和基因研究的不断深入，更多更有效的细胞保护剂会不断进入临床。









蒽环类药物的心脏毒性及防治



学习目标：



归纳蒽环类药物心脏毒性的临床类型及特征

认识常用于治疗实体瘤的蒽环类药物及其心脏毒性特点

认识与蒽环类药物心肌毒性相关的危险因素，并掌握其心脏毒性的监测方法

掌握解决蒽环类抗癌药的心脏毒性的防护和治疗措施



蒽环类药 物包括阿霉素、
柔红霉素、
去甲氧柔红霉素和米托蒽醌等，
属周期非特
异性药 。自
1957
年分离出第一个蒽环类抗癌药柔红霉素以来，蒽环类抗癌药已
经成为目前 临床上广泛使用的一类最为有效的化疗药物。
其主要毒副反应为骨髓
抑制和心脏毒性。
随着
G
－
CSF
等药物的出现和治疗手段的进步，
使得蒽环类药物的单次使用剂量和化疗周期数有了较大程度的提高。
其急性剂量限制性毒性—
骨髓抑制可 得到有效的防治，
而其慢性剂量累积限制性毒性—心脏毒性严重限制
了其在临床上的广泛和长期 使用，成为临床医生普遍关注的问题。





一、蒽环类药物心脏毒性的临床类型及特征


（一）急性或亚急性心脏毒性


在治疗中或治疗后立即产生，
发生 率约为
10
％～
15
％，
为暂时性、
可逆性改变，
停药后可恢复正常。具有以下几种特征性表现：

1
．非特异性
ST-T< br>段改变，
QRS
波低电压，
QT
间期延长等。

2
．一过性心律失常：以窦性心动过速最常见，亦有关于各种室上性、交界性、
室性心律失常的报 道。

3
．各型房室和束支传导阻滞。


以上改变均为非特异性，可发生在任何剂量水平。


（二）慢性心脏毒性


通常是指发生在化疗结束后
1
年以 内出现的心脏损伤。临床最为常见，其发生
率与总剂量密切相关，以充血性心力衰竭（
CHF< br>）和（或）心肌病为特征，多为
不可逆改变，临床症状发作多隐匿，实验室检查可见心脏增大、< br>ST-T
段改变、
左心室射血分数（
LVEF
）降低等，病理学检查可 见有心肌细胞肌浆网扩张、线
粒体空泡变和肌原纤维变性丢失等改变。
可迅速进展为双室心衰，
多在
8
周内死
亡，死亡率高达
30%~60%
。其发生率与 使用累积总量密切相关，多为不可逆性
改变。


（三）迟发性心脏毒性


见于化疗结束
1
年以后，主要包 括隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭及心
律失常。
Stein-herz
等通过对
201
例实体瘤或白血病患者化疗后
4~10
年所进行的
随访发现，
其超声心动图左室短轴缩短分数出现降低者达
18%
，
有
9
例出现心力
衰竭。



二、蒽环类药物的心脏毒性机制


蒽环类药物造成心脏病变的确切机制还不十分清楚。推测可能与自由基的产生
有关。
在体内，
此类药物在酶的作用下还原为半酰自由基、
与氧反应形成活性氧
自由 基，
并具有特殊的破坏细胞膜结构及功能的作用，
这可能是造成心肌损害的
主要原因。 另外，蒽环类药物还可能干扰心肌纤维膜钠
-
钾泵作用，并阻碍线粒
体电子传递链，< br>而心脏是一个线粒体丰富的器官，
其过氧化还原反应能力仅仅局
限于谷胱甘肽
- ---
谷胱甘肽过氧化酶循环中，难以抵抗由于自由基氧化所造成的
损害，这也使蒽环类具有诱 发心脏毒性的倾向。



三
.
常用于治疗实体瘤的蒽环类药物


（一）阿霉素（
ADM
）：

1963
年意大利
Di Marco
从链霉菌变异株发酵液中提出的糖甙抗生素，14
羟基
DNR
。
1968
年进入临床试验。慢性心脏毒性的发 生与
ADM
的累积剂量密切有
关。
CHF
一旦发生，
通常不 可逆，
严重者可致死。
累积总量
<550mg/m2
时，
CHF发生率为
0.1-0.27%
；
3550mg/m2
时
CHF< br>发生率为
7%
；
31000 mg/
㎡时
CHF
发< br>生率为
50%
。但有个体差异。（
Von Hoff
，
1982
，
Allen A
，
1992
）



临床推荐，
ADM
的心脏毒性限制剂量在单用时为
550mg/m2
，联合化疗时为
450mg /m2
，一旦接近或超出此剂量，临床使用时最好进行检测。