PSA筛查前列腺癌的现状及未来发展趋势

2021年2月19日发(作者：六味地黄丸价格)
PSA
筛查前列腺癌的现状及未来发展趋势

前列腺癌是老年男性常见的肿瘤 之一，
从世界范围来看，
前列腺
癌高居男性恶性肿瘤第二位
[1]
；
而在我国，
随着人均寿命的提高、
生
活结构的改变，
以及人们对前列 腺癌的重视程度的增加，
前列腺癌在
我国的发病率及检出率逐年增加。其早期的检测方法包括直 肠指检、
血清前列腺特异性抗原（
PSA
）
、以及经直肠前列腺超声（
TRUS
）
。直
肠指检，
是用于前列腺癌筛查的传统方式，
但主要 是缺乏严格的评估
测试。
自
20
世纪
80
年代中后期引进< br>PSA
筛选试验到临床实践中，
直
肠指检不再是通常单独使用。
前列腺特异性抗原
（
PSA
）
由前列腺管和腺泡上的上皮细胞分泌，它是一种精蛋白，
可使精囊特异蛋白变成几个小分子质量蛋白而起液
化精液的作用。
正常人
PSA
主要存在于精液中，
血液中含量极低且较
稳定，
当肿 瘤发生时，
前列腺和淋巴系统间组织屏障破坏，
使
PSA
大
量扩散进 入基质，
并通过淋巴管和毛细血管进入血液循环系统，
才使
外周血中
PSA< br>水平大幅度升高。因此血清
PSA
水平也成为前列腺癌
早期诊断、
疗 效观察以及预后判断的重要指标
[2]
。
PSA
检测已被证明
相对直 肠指检而言更具有极高的灵敏度，特异性
[3]
。然而，血清
PSA
检测具有 局限性，
用它作为筛查手段目前还不清楚是否是利大于弊
[4]
。
因为使PSA
水平升高并不一定是前列腺癌，
也可能是前列腺炎或良性
前列腺增生等。< br>本文回顾与
PSA
检测相关文献，
回顾其研究进展，
并
就目前 几大争议问题进行讨论以及对未来的前列腺癌筛查作出几点
思考。

1.
衡量血清
PSA
检测作为筛查手段的利与弊。

在临床，血清
PSA
＜
4.0
μ
g
/L
为正常，
PSA
＞
10
μ
g/L
则 罹患前
列腺癌的危险性增加。
因此，
早期检查可以根据血清中
PSA
的数值判
断被检验者是否有患前列腺癌的可能。
相关研究发现，
通过
PSA< br>筛查，
可以较早地检测出前列腺癌并予以及时的治疗，
从而降低其转移性疾
病的 发生，
提高罹患前列腺癌患者的存活率
[5]
；
但是，
可以影响血清
PSA
的干扰因素很多，由于损伤或疾病造成的前列腺结构的异常，前
列腺增生时前列 腺上皮和腺体基质增生且体积增大会导致
BPH
患者
PSA
升高
[6 ]
，
肿瘤、
前列腺炎等病变也可通过破坏屏障使腺泡内容物
释放进入血循环， 从而导致外周血
PSA
水平升高
[7][8]
；此外，
BPH
患者的
PSA
值还可能因急性尿潴留、
尿路感染、
慢性前列腺炎、
前列
腺上皮内增生、
血尿等因素的影响而增高
[9] [10] [11] [12]
。
不仅如此，
前列腺增生患者中血清
PSA
水平还与其病理类型相关 ，
以上皮增生为
主的腺瘤样型组患者血清
FPSA
、
TPSA
高于其他以平滑肌增生为主的
纤维肌型组和纤维肌腺瘤样型组
[13] [14]
。
一项调查研究显示，
以
PSA
0-4ng/ml
标准筛选前列腺癌时，敏感性为
78.7
％，特异性为
59.2
％，
假阳性率为
25.0
％，假阴性率为
38.0
％～
48.0
％，结果不能令人满意
[15]
。
这说明
PSA
在作为前列腺癌的 筛查手段中存在一些重要的缺陷。
此外，
前列腺癌病理类型也影响着
PSA
的 筛查，
除了常见的腺癌之外，
前列腺癌还包括小细胞癌、神经内分泌癌、鳞癌、未分化癌等多种 类
型，
这些类型的肿瘤细胞分泌
PSA
的能力较差，
甚至不分泌PSA[16]
。
而这些类型的前列腺癌往往恶性程度更高，
更早出现进展及远处 转移，
这便会造成假阴性，
导致漏诊从而得不到早期诊断。
然而假阳性率也
对 患者造成很大的影响。
一些研究表明假阳性的结果会对一个人产生
重要的精神影响，
包 括错误的认为前列腺癌的风险升高，
长期担心还
可能导致性功能障碍。

近年 前列腺癌患者的生存率可以用来评估
PSA
作为筛查手段的
利弊。
其中美国前 列腺癌病死率在
1994
年后下降了
4.17%[17]
，
英国
每年以
1.14%
的速度下降
[18]
，荷兰在
1993
～
2004
年底的
12
年间
前列腺癌病死率降低了
22%[19]
。这些都与 医学发展带来的更为有效
的诊治有关。
当然，
PSA
的水平在检测疗效方面有着非常重要的作用
[20,21]
。

目前 ，前列腺癌的过度诊疗受到医学界极大关注。
SEER
的数据
显示，
在美国自 从引进
PSA
筛查前列腺癌，
相对以前多出
100
多万名
的 男性被诊断前列腺癌并进行了治疗，
但是即使最乐观的估计，
这些
患者大多数都仍然没 有被早期发现
[22]
。因此，
PSA
在早期前列腺癌
筛查中有一定 的局限性，
而且
PSA
作为前列腺的筛查手段造成假阳性
不容忽视，因此引起 的患者经济、身体以及精神损失无法估量，因此
PSA
的成本效益也难以衡量。

2.
血清
PSA
检测筛查是否能降低前列腺癌的死亡率

在世界范围内，
PSA
筛查能否降低前列腺癌的死亡率存在着极大
的争议。
研 究表明在普及
PSA
作为筛查手段的地区与未普及
PSA
作为
筛查手 段的地区相比，
前者前列腺癌的死亡率的下降率远远低于后者。
而
Farkas
等调查
1973
至
1994
年间
SEER
数据库，指出在 普及
PSA
筛
查后临床症状具有局限性的中
-
高度分化的肿瘤的诊断 比率明显升高，
这表明，
PSA
检测在早期前列腺癌诊断中是有效的
[23]
。
Roberts
等人
回顾性的研究根据年龄限定后明尼苏达州奥姆斯特德县 的前列腺癌
的死亡率，普及
PSA
筛查前后相对比，
1980-1984年间死亡率为
0.0258%
，
1993-1997
年间死亡率为
0.0194%
，其结果显示前列腺癌死
亡率随
PSA
筛查普及而降低[24]
。此外，
Collin
等人根据年龄或年龄
限定后对美国（PSA
筛查已普及）和英国（
PSA
筛查未普及）在
1975
年 至
2004
年间前列腺癌患者每年死亡率作对比，二者每年死亡率的
下降率相差四倍，
美国前列腺癌的死亡率每年减少
4.17
％，
英国每年
减少
1.14
％
;
尤其是年龄在
75
岁以上的男性中相差最大
[ 25]
。这些调
查皆说明血清
PSA
检测筛查前列腺癌能降低前列腺癌的死亡 率。

当然，
并不是所有的证据都支持
PSA
筛查能降低前列腺癌的 死亡
率。一项病例对照研究用在新泽西州
1989
年和
2000
年之 间的接受
PSA
筛查与未接受
PSA
筛查的两组男性做对比，
比较其 前列腺癌的死
亡率，其结果未发现任何差异
[26]
。
Perron
等人研究了加拿大魁北克
省
15
个地区
50
岁以上的男性在
1989-1993
年间与
1995-1999
年（引
进
PSA筛查）
间前列腺癌的发病率与死亡率的变化。
其研究发现虽然
大多数地区都显示引 进
PSA
作为前列腺癌的筛查手段后前列腺癌的
发病率升高而死亡率降低，但是这两个 变量在统计学上是毫无意义
（
Pearson
’
s r =0.33, P = 0.89
）
，
研究者反复分析后发现在由于
PSA
筛
查 试验使得前列腺癌的发病率升高与前列腺癌死亡率减少之间是没
有关联（
Pearson
’
s
r=0.13,
P=0.68
）
[27]
。此外 ，一些

乐观

的观察
性研究也表明，
PSA
检测作为 筛查前列腺癌的手段存在着很重要的局
限性。例如，在
Collin
的研究中，虽然英 、美两国在每年死亡率的下
降率上存在很大的差距，
这是导致两者不同的原因还可能是两国的男
女比例、年龄比例及相比较的年份等
[25]
。

所以，
考 虑混杂因素干扰及试验的严谨性，
血清
PSA
检测筛查是
否能降低前列腺癌的 死亡率仍然值得质疑。
医学界仍在试图从分子生
物学等领域寻找比血清
PSA
更好、
更优的肿瘤标志物，
以供前列腺癌
的筛查和临床诊疗。


筛查前列腺癌的未来发展趋势

目前最有力的证据表明，
PSA筛查无法降低前列腺癌的死亡率，
但在过度诊断及治疗的人群中，
可能会稍降低前列腺癌的 死亡率。
有
些人表明为减轻
PSA
前列腺筛选带来的潜在危害，
我们 可以使用一些
与
PSA
相关项目检测
[28]
。例如
PSA
速率、
fPSA/TPSA
、结合型
PSA
、
PSA
密度、
proPSA
、
HK2
等。
PSA
速率
( PSA-V)
，即
PSA
的变化速率，
NCCN
建议对于
P SA<4ng/ml
，
PSA-V
≥
0.5ng/ml
?
y r
以及
4ng/ml
≤
PSA
≤
10ng/ml
，
PSA-V
≥
0.75ng/ml
?
yr
的被检者可进行活 检
[29]
。然而关
于
PSA-V
，
Roobol
等人的研究结果却相反，
在其研究人群中
,
一些被检
者的
PSA水平
4
年内从
< 4 ng/ml
增加到
> 4 ng/ml, PSA - V
检测前列腺
癌时并不比
PSA
更好。
然而这些数据仅 仅是局限于
4
年内的两个
PSA
值
,
有其缺陷
[3 0];
目前的建议是对于
PSA
检测需至少不低于
18
个月
,
且至少对三个以上数据值进行统计
[29]
。

血清总
PSA(total PSA,tPSA)
主要以游离态的
PSA (free PSA,fPSA)
和复合
态的
PSA(complexedPSA,cPSA)
2
种分子形式存在
,
其中
tPSA
和
fPSA/
tPSA
是目前临床上诊断
PCa
和鉴别诊断
BPH
的常 用的检查项目
[31]
。
关于
fPSA/TPSA
，近年来有研究发 现
,
前列腺癌细胞存在
ACT
转录及
表达的蛋白
,
故前列腺癌患者血清中大量增加的
PSA
主要是
cPSA,
而前列腺增生患者
ACT
转录及表达蛋白稀少
,PSA
以游离形式进入血液
,
故前列腺癌患者的
fPSA/
tPSA
低于前列腺增生患者
,
这便为利用
fPSA/
tPSA
诊断前列腺癌提供了的理论依据
[32]
。有研究表明
,
由 于
fPSA/
tPSA
不受年龄及前列腺体积的影响
,
在
PSA
处于诊断灰区时
,
fPSA/
tPSA有利于提高前列腺癌诊断的特异性和敏感性
[33]
。但相关
研究发现血清中fPSA
含量很低且稳定性差
[34],
结合型
PSA
（
cPSA
）
是
近年来
PSA
检测方面的一个新指标
[35-37]
,
其主要包括与
A2-
抗糜蛋
白酶
[38]
结合形成的复合物
(
PSA-
ACT)
及与
A2
巨球蛋白
[39]
结合形
成的复合物
( PSA- A2M )
，是一些研究机构新近开展的一种酶联免疫
测定项目
, 可以提高
PCa
的检出率
[40]
，有学者报道进行
PCa筛选时
,
其临床灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值优于
tPSA[41]
。

现有的研究结果表明
,
血清
fPSA
至少包括
3
种独特的无活性
PSA
形
式
: 1
）一些较小的
PSA
变异体
,
类似天然有活性的成熟
PSA,
但其结
构和构象发生改变而失去了酶的活性
; 2
）
BPH
相关的
PSA( BPSA ),
是
成熟
PSA
分子内部断裂或分子降解所产生
,
与
BPH
高度相关
;
3
）
proPSA,
包括
[-2 ]
、
[-4 ]
、
[-5]
和
[-7]proPSA
等亚型
,
和
PCa
相关
[42]
。
Bangma
等发现在
proPSA
亚型中,[-2] proPSA
是一种重要的血清学指标
,
可用于
PCa< br>的早期诊断
[43]
。
但初步研究发现
proPSA
对于PCa
患者选
择治疗策略的辅助作用还无法确定
[44],
proPS A
在
PCa
预后以及疗效
监测方面的作用还有待进一步研究。
PSA
对早期诊断前列腺癌具有较高的敏感性，但特异性有限，尤
其当总前列腺特异性抗原
(tPSA)
位于
4
～
10 ng /ml
即
“灰区”
时，
其
诊断前列腺癌的特异性降低。
为了提高诊断特异性，
减少不必要的穿
刺活检，目前国内主张联合游离前列腺癌特异性抗原
(fPSA)
及前 列腺
特异性抗原密度
( prostate-specific antigen density
，
PSAD)
，并推荐在
灰区内以
F /TPSA
＞
0.16
、
PSAD
＜
0.15
为正常参考值< br>[45]
。
PSA
对前列
腺癌的诊断具有较高的敏感性，但特异性有限，在
PSA
位于灰区内
这一缺点尤为突出，从而导致过高的假阳性率。大量研究显示，在灰
区内
tPSA对前列腺癌的筛查没有明显意义
[46]
。国内学者在
F
/TPSA
≤
0.16
时，
PSAD
取
0.15
为界值，
当
F /TPSA
＞
0.16
时
PSAD
取
0.20
为界值可获得较高的敏感度和特 异度
[47]
。
PSAD
的应用在一定程度
上提高了灰区内前列腺 癌诊断的特异性
[48]
，使一部分病人可以免于
不必要的前列腺穿刺活检。

目前已明确人类激肽释放酶
(hK)
分为
3
类
:
(
1
)
人类组织激肽释放
酶
(
human
tissue
kallikrein,
hK1);
(2)
人类腺体激肽释放酶
(
human
glandular
kallikrein,
hK2);(
3)
前列腺特异性抗原
(
PSA,
又名
hK3)
[49]
。
HK2
是一种主要由前列腺上皮细胞分泌、
具有前列腺特异性的腺体激
肽释放酶
,
它与
PSA
密切相关
,
但不相同。
Becker
等
[50]
对男性病人
进行血清
hK2
的测定
,
证实
hK2
为诊断早期前列腺癌提供了新的比
PSA
更敏感的方法。有研究报道将
hK2
与
tPSA
、
fPSA
等几种
PCa
血