艾滋病的研究进展(文献综述)

2021年2月7日发(作者：病毒性肝炎症状)
艾滋病的治疗药物研究进展


摘要：
艾滋病是一种难以治愈的传染 性疾病
,
随着
HIV
病毒的传播，感染人数逐
渐增多。
艾滋 病已经成为最严重的危害人类健康的全球性流行性疾病之一。
本文
收集了近期以来的一些文献进 行整理，对治疗艾滋病的药物进行了综述。


关键词：
艾滋病


抑制剂




艾滋病即
“
获得性免疫缺陷综合症
”, 1981
年在临床诊断中被发现
,

我国
1985
年出现首 例报道
[1]
，
1983
年证实人类免疫缺陷病毒
(Human
immunodeficiency
virus,
HIV)
是其病原体， 人体感染此病毒后
,
使患者以
CD4+T
淋巴细胞减少，免
疫机能缺 陷
[2]
，
抵抗力降低
,
导致多种病原体侵袭而发生诸多机会性感染 。
抵抗力
降低加上机会性感染
,
成为艾滋病患者死亡的主要原因
[3 ,4]
。
AIDS
传播速度惊人
,
死亡率极高
,
传 播速率稳定
[5]
，然而迄今为止
,
艾滋病仍是一种无法治愈的致命性
传染性疾病。所以治愈艾滋病是世界医药工作者的一个重大课题。

随着人类对病毒及其感染过程的分子生物学研究以及药物研发技术的不断
创新
, 抗
HIV
的药物有了突飞猛进的发展。自齐多夫定
(zidovudine,AZ T)
被美国
FDA
批准上市以来
,
迄今为止治疗艾滋病的药物已发展 到
31
个品种
[6]
。

本文通针对艾滋病的治疗药物研究作一综述。

1. HIV
及其感染机制及危害

HIV
属于逆转录病毒科慢病毒属
[7]
，参与
HIV
进入
CD4 T
淋巴细胞的主要
病毒表面蛋白
gp120
和
gp41
,
使病毒与宿主细胞膜接近
,
导致病毒包膜与细胞膜
最终融合
,
病毒
RNA
进入细胞。
HIV
基因组为单股正链
RNA
形成的二倍体，两
条链的

5'
端借氢键形成二聚体，包含了编码多种病毒蛋白的开放读码框区。其
中

pol
区编码

HIV-1
复制过程中所必需的三种酶：
整合酶、
逆转录酶和蛋白酶，
分别在病毒整合进入宿主细胞基因组、
HIV RNA
转录成
cDNA
和多聚蛋白的翻
译后加工过程中起到关键作用，是目前药物主要作用靶点。
HIV
又分为

HIV-1
型和

HIV-2
型。世界上大部分地区的艾滋病患者是被

HIV-1
病毒所感染。
[8,9]
HIV
感染后能激发机体产生特异性细胞免疫反应 和对各种病毒抗原产生相
应抗体。最终致使
CD4+T
淋巴细胞减少，还可造成其他免 疫活性细胞和免疫组
织的损伤。另外周淋巴组织
(
包括淋巴结和脾脏
)
是
HIV
不断复制的场所
,
所以淋
巴组织受到不断破坏。
HIV
感染时
,
嗜神经性
HIV
毒株对大脑的感染所致中枢神
经系统紊乱，
HIV
感染人体后还会破坏胃肠道系统，
吸收不良、
营养不良 和腹泻
等结果
[10]
。

2.
艾滋病治疗药物的作用机制

抗艾滋病药物的作用机制是阻断
H IV
生命周期的某一个或几个关键步骤
,
从
而抑制病毒的复制和感染。
HIV-1
病毒粒子与宿主细胞表面受体结合并穿透细胞
膜
,
在靶细胞的细 胞质中脱去蛋白质外壳
,
释放出基因
RNA
和逆转录酶
(rever se
transcriptase,
RT)
，然后在逆转录酶的催化作用下
,
病毒
RNA
逆转录成前病毒
DNA
。前病毒
DNA与病毒编码的整合酶
(inte-grase,IN)
结合
,
形成前整合 复合物
(preintegrationcomplex, PIC),
并被移位进入细胞核。 病毒的蛋白酶
(protease,PR)
将
基因表达产生的多聚蛋白裂解
,
变成各种有活性的结构和功能蛋白
,
与复制的遗传
物质
RNA
组装成为成熟的子代病毒
,
释放出来进一步感染更多的体细胞。目前，
抗

HIV
药物的设计主要针对

HIV
复制周期中的自带三个关键 酶，
即逆转录酶、
蛋白酶、
整合酶，
以及

HIV
侵入过程。
根据药物作用靶点的不同可将抗

HIV
药
物 分成四大类，
即逆转录酶抑制剂、
蛋白酶抑制剂、
进入抑制剂、
整合酶抑制剂 。
HIV
对宿主细胞的依附、辅受体相互作用以及
HIV
与细胞的融合属于病 毒的入
侵过程
,

抑制这
3
个步骤所涉及到的受体或酶的药 物分子都称为
HIV-1
进入抑制
剂
[6,8]
。

3.

逆转录酶抑制剂

在

HIV-1
的生命周期中，
逆转录酶在

RNA
指导的

DNA
合成、
RNA
水解
反应。因此，逆转录酶成为了抗

HIV
药物设计的一个重要靶点。所以治疗艾滋
病的逆转录酶抑制剂主要分为核苷逆 转录酶抑制剂

(NRTIs,
如齐多夫定
)
和非
核苷逆转录酶抑制剂
[11]
。

核苷类逆转录酶抑制 剂，这类药物进入被感染的细胞后
,
磷酸化形成活性的
三磷酸化合物掺入延长的
DNA
链中
,
导致病毒
DNA
合成受阻
,
从而抑 制病毒复
制。
1987
年，第一个被
FDA
批准上市脱氧胸苷的类似 物齐多夫定
(AZT/ZDV)
是
的治疗艾滋病的
NRTI,
可使< br>CD4
细胞计数升高
,
亦可减少病毒的垂直传播
,
但不良反应多且严重。在此之后，先后上市了一系列的核苷逆转录酶抑制剂。
1991
年
的地丹诺辛
(DDI,
双脱氧肌苷
)
、
1994
年的脱氧胸 苷的类似物司他夫定
(D4T)
、
1998

年的阿巴卡韦
(ABC)
、
2001
年的坦那夫韦
(TN F)
和
2003
年的恩曲他滨
(FTC)
[12]
。
非核苷类逆转录酶抑制物，这类药物与核苷无关
,
但能选择性的作用于逆转录酶特定位点
,
极低剂量对转录酶有很好的抑制作用，
使其失去活性或活性下降
从而抑制
HIV
复制
,
缺点是对
HIV-2
无活性
,
且容易产生耐药株和使部分氨基酸发
生变性。目前临床上用于治疗
HIV< br>感染的非核苷类逆转录酶抑制剂只有
3
个
,
即
奈韦拉平、地拉 韦啶、依非韦伦

[11,13]

。

逆转录酶抑制剂类 药物虽然对
HIV
阳性有一定效果
,
可降低死亡率和机会性
感染率< br>,
但都不能治愈艾滋病
,
并有严重的毒副反应
,
因此现在已很 少单独使用。

4.

HIV
蛋白酶抑制剂