中国慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(完整版)

2021年2月7日发(作者：癔症型)

中国慢性淋巴细胞白血病
/
小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗
指南（ 完整版）


近年，慢性淋巴细胞白血病（
CLL
）
/小淋巴细胞淋巴瘤（
SLL
）的基础
与临床研究，
特别是新药治疗方面取 得了巨大进展。
为提高我国对
CLL/SLL
诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中国 抗癌协会血液肿瘤专业委员会、
中华医学会血液学分会和中国慢性淋巴细胞白血病工作组组织相关专家< br>对
2015
年版
CLL/SLL
的诊断与治疗指南
[
1
]
进行了更新修订，
制订本版指
南。

一、定义

CLL/SLL
是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成
熟
B
淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴
结聚集为特征。

二、诊断、分期、预后及鉴别诊断

1
．诊断：

达到以下
3
项标准可以诊断：①外周血单克隆
B
淋巴细胞计数≥
5
×
109/L
。②外周血涂片特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增
多，其细 胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细
胞；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及 幼稚淋巴细胞
<55%
。③典型的
流式细胞术免疫表型：
CD19+
、
CD5+
、
CD23+
、
CD200+
、
CD1 0-
、
FMC7-
、
CD43+
；
表面免疫球蛋白
（
sIg
）
、
CD20
及
CD79b
弱表达
（
dim
）
。
流式细胞术确认
B
细胞的克隆性，
即
B
细胞表面限制性表达κ或λ轻链
（κ∶


λ
>3
∶
1
或
<0.3
∶
1
）或
>25%< br>的
B
细胞
sIg
不表达。与
2008
版不同，在2016
版
WHO
有关造血与淋巴组织肿瘤分类中提出外周血单克隆
B< br>淋巴
细胞计数
<5
×
109/L
，
如无髓外病变，< br>即使出现血细胞少或疾病相关症状，
也不能诊断
CLL[
2
,
3
,
4
]
。但
2018
年更新的国际
CLL
工作组标准仍将此种
情况诊断为
CLL[
5
]
。
国内绝大 多数专家也认为这种情况在排除其他原因导
致的血细胞减少后，其临床意义及治疗同
CLL，因此应诊断为
CLL
。

SLL
：与
CLL
是同一种疾病的不同表现。淋巴组织具有
CLL
的细胞形
态与免疫表型特征。
确诊必须依赖病理组织学及免疫组化检查。
临床特征：
①淋巴结和（或）脾、肝肿大；②无血细 胞减少；③外周血单克隆
B
淋巴
细胞
<5
×
109/L。
CLL
与
SLL
的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，
而后者则主要累及淋巴结和骨髓。
Lugano
Ⅰ期
SLL
可局部放疗，其 他
SLL
的治疗指征和治疗选择同
CLL
，以下均称为
CLL
。

单克隆
B
淋巴细胞增多症（
MBL
）：
MB L
是指健康个体外周血存在低
水平的单克隆
B
淋巴细胞
[
4
]
。诊断标准：①
B
细胞克隆性异常；②单克隆
B
淋巴细胞
<5
×
109/L
；
③无肝、
脾、
淋巴结肿大（淋巴结长径
<1.5 cm
）
；
④无贫血及血小板减少；⑤无慢性淋巴 增殖性疾病（
CLPD
）的其他临床
症状。
根据免疫表型分为三型：
CLL
表型、
不典型
CLL
表型和非
CLL
表型。
对于后二者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除白血病期非霍奇
金淋巴瘤。对于
CLL
表型
MBL
，需根据外周血克隆性
B
淋巴细胞计数分
为
低计数

（克隆性
B
淋巴细胞
<0.5
×
109/L
）和

高计数

（克
隆性
B
淋巴 细胞≥
0.5
×
109/L
），

低计数

无 需常规临床随访，而



高计数

的免疫表型、
遗传学与分子生物学特征与
Rai 0
期
CLL
接近，
需定期随访。

2
．分期及预后：

CLL
患者的中位生存期约为
10年，但不同患者的预后呈高度异质性。
性别、年龄、体能状态、伴随疾病、外周血淋巴细胞计数及倍 增时间，以
及
LDH
、β
2
微球蛋白（β
2-MG
）、胸苷激酶
1
（
TK1
）等临床和实验室
检查指标是重要的传统预 后因素。临床上评估预后最常使用
Rai
和
Binet
两种临床分期系统（
表
1
）
。这两种分期均仅依赖体检和简单实验室检查，
不需要 进行超声、
CT
或
MRI
等影像学检查。


表
1
慢性淋巴细胞白血病的临床分期系统

这两种临床分期系统存 在以下缺陷：①处于同一分期的患者，其疾病
发展过程存在异质性；②不能预测早期患者疾病是否进展以 及进展的速
度。目前预后意义比较明确的生物学标志有：免疫球蛋白重链可变区
（
IG HV
）
基因突变状态及片段使用，
染色体异常
[
推荐
CpG
寡核苷酸刺激
的染色体核型分析，
FISH
检测
del
（< br>13q
）、
+12
、
del
（
11q
）（< br>ATM
基因缺失）、
del
（
17p
）（
TP53< br>基因缺失）等
]
，基因突变
[
推荐二代基


因测序检测
TP53
、
NOTCH1
（含非编码区）、
SF3B1
、
BIRC3
等基因
]
，
CD38
及
CD 49d
表达等
[
5
,
6
]
。
IGHV基因无突变状态的
CLL
患者预后较
差；使用
VH3-21
片段 的患者，无论
IGHV
的突变状态，其预后均较差。
具有染色体复杂核型异常、
del
（
17p
）和（或）
TP53
基因突变的患者预
后 最差，
TP53
基因或其他基因的亚克隆突变的预后价值有待进一步探讨，
del（
11q
）
是另一个预后不良标志。
推荐应用
CLL
国 际预后指数
（
CLL-IPI
）
进行综合预后评估
[
7,
8
]
。
CLL-IPI
通过纳入
TP53
缺 失和
（或）
突变、
IGHV
基因突变状态、β
2-MG
、临 床分期、年龄，将
CLL
患者分为低危、中危、
高危与极高危组（
表
2
）。上述预后因素主要由接受化疗或化学免疫治疗
患者获得，新药或新的治疗策略可能克服或 部分克服上述不良预后。


表
2
慢性淋巴细胞白血病国际预后指数（
CLL-IPI
）

3
．鉴别诊断：

根据外周血淋巴细胞计数明显升高、典型的淋巴细胞形态及 免疫表型
特征，
大多数
CLL
患者容易诊断，
但尚需与其他疾病，< br>特别是其他
B-CLPD
相鉴别。
根据
CLL
免疫表型积分系 统
（
CD5+
、
CD23+
、
FMC7-
、
sIgdim
、
CD22/CD79bdim/-
各积
1
分），< br>CLL
积分为
4~5
分，其他
B-CLPD
为
0~2
分。积分≤
3
分的患者需要结合淋巴结、脾脏、骨髓组织细胞学及遗
传学、分 子生物学检查等进行鉴别诊断（特别是套细胞淋巴瘤），具体参


照《
B< br>细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（
2018
年
版）》（中 华血液学杂志，
2018
年第
5
期）。

三、治疗

（一）治疗指征

不是所有
CLL
都需要治疗，具备以下至少
1
项时开始治疗。

1
．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减
少。

2
．巨脾（如左肋缘下
>6 cm
）或进行性或有症状的脾肿大。

3
．巨块型淋巴结肿大（如最长直径
>10 cm
）或进行性或有症状的淋
巴结肿大。

4
．进行性淋巴细胞增多 ，如
2
个月内淋巴细胞增多
>50%
，或淋巴细
胞倍增时间
（
LDT
）
<6
个月。
当初始淋巴细胞
<30
×< br>109/L
，
不能单凭
LDT
作为治疗指征。

5< br>．外周血淋巴细胞计数
>200
×
109/L
，或存在白细胞淤滞症状 。

6
．
自身免疫性溶血性贫血
（
AIHA
）和
（或）
免疫性血小板减少症
（
ITP
）
对皮质类固醇 或其他标准治疗反应不佳。

7
．
至少存在下列一种疾病相关症状：
①在前
6
个月内无明显原因的体
重下降≥
10%
；②严重疲乏（如< br>ECOG
体能状态≥
2
分；不能进行常规活
动）
；
③ 无感染证据，
体温
>38.0
℃，
≥
2
周；
④无 感染证据，
夜间盗汗
>1
个月。

8
．临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。



不 符合上述治疗指征的患者，每
2~6
个月随访
1
次，随访内容包括临
床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。

（二）治疗前评估

治疗前（包括复发患者治疗前）必须对患者进行全面评估。评估内容
包括：①病史和体格检查：特别是淋 巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；
②体能状态：
ECOG
和（或）疾病累积评分表（
CIRS
）评分；③
B
症状：
盗汗、发热、体重减轻；④血常规：包 括白细胞计数及分类、血小板计数、
血红蛋白等；⑤血清生化，包括肝肾功能、电解质、
LDH
、β
2-MG
等；
⑥骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原 因时进行，典
型病例的诊断、
常规随访无需骨髓检查；⑦常规染色体核型分析
（
CpG
寡
核苷酸刺激）
；
⑧
HBV
检测；
⑨FISH
检测
del
（
13q
）
、
+12、
del
（
11q
）
、
del
（
17 p
），检测
TP53
和
IGHV
等基因突变，因
TP53< br>等基因的亚克隆
突变可能具有预后意义，故在有条件的单位，可开展二代测序检测基因突
变，以帮助判断预后和指导治疗。

特殊情况下进行检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和 直接抗人
球蛋白试验（怀疑有溶血时必做）；超声心动图检查（拟采用蒽环类或蒽
醌类药物治疗 时）；妊娠筛查（育龄期妇女，拟采用放化疗时）；颈、胸、
腹、盆腔增强
CT
检查；
PET-CT
检查（怀疑
Richter
转化时）等。

（三）一线治疗选择

根据
TP53
缺失和（或）突变、年龄及身体 状态进行分层治疗。患者
的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素；治疗前评估患者的
CIR S
评
分和身体适应性极其重要。年轻身体状态良好（包括体力活动尚可、肌酐