胃癌靶向治疗的研究进展(2020完整版)

2021年2月7日发(作者：吃药能吃绿豆吗)

胃癌靶向治疗的研究进展（
2020
完整版）


摘要

胃癌在全球的发病率及致死率仍位居前列，针对胃癌的靶向治疗是研究热
点，但让患者获益的治疗仍占少数。目前被批准用于晚期胃癌靶向治疗的
药
物
仅有
曲
妥
珠
单
抗
、
雷
莫
芦单
抗
、
阿
帕
替
尼
、
帕
博丽
珠
单
抗
及
Nivolumab
，且靶向药物的临床应 用面临诸多问题。靶向药物的耐药、患
者个体化的药物选择、靶向药物的合理使用等问题仍有待于进一步 探究。
本文就胃癌靶向治疗的研究成果及面临的挑战进行综述。


胃癌一直 是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一，且基于我国的饮食特点、
筛查意识的缺乏等原因，许多胃癌患者在 发现时已进展至晚期。既往以化
疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期
（
m OS
）
延长
7~11
个
月
[1]
。
近年来 ，
从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指标并开展靶
向治疗，已成为晚期胃癌治疗研究的 热点。目前针对人表皮生长因子受体
-2
（
HER-2
）
、
血管内皮生长因子
（
VEGF
）
、
表皮生长因子受体
-1< br>（
EGFR
）
、
肝细胞生长因子（
HGF
）
/
酪氨酸蛋白激酶
Met
（
c-MET
）信号通路、免
疫检 查点等相关通路和靶点的药物和研究较多。现就近年来胃癌靶向治疗
的新突破进行综述。


一、抗
HER-2
的靶向药物

HER-2
属于表皮生长因子家族成员，通过激活
RAS-RAF-MRK- MAPK
通


路、
PI3K-AKT
等通路，最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。


1
．曲妥珠单抗（
trastuzumab
）
：

曲妥珠单抗是一种抗
HER-2
的单克隆抗体。
ToGA
试验证实，
曲妥珠单抗
联合以顺铂为基础的化疗可以改善晚期胃癌患者
mOS
约
1.2
个月，亚组
分析显示，患者生存期获益仅限于免疫组化（
IHC
）
及

及荧光原
位杂交技术
（
FISH
）

者
（
IHC
或
FISH
者与
IHC
或FISH
者比较，
mOS 16.0
个月比
11.8
个月）[2]
。
2011
年美国国家
综合癌症网络（
NCCN
）指南已明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥
珠单抗治疗前接受
HER-2
的检测 （图
1
）
，对于符合条件的患者，推荐一
线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础 的化疗。
JFMC45-1102
等Ⅱ期临床
试验证实，对于既往未使用过抗
HER-2
治疗的晚期胃癌患者，二线或超
二线使用曲妥珠单抗也可获益
[3]
。
HER-FLOT[4]
、
NEOHX[3]
等临床试验
显示， 曲妥珠单抗在术前转化治疗及新辅助治疗中也起到了一定的作用。
曲妥珠单抗的主要不良反应包括中性粒 细胞减少、厌食、贫血、周围神经
病变、腹部绞痛，极少患者出现左心射血分数下降，也有患者出现治疗 相
关性肺炎或呼吸衰竭。因此，对于应用曲妥珠单抗的晚期胃癌患者应定期
检测血常规、血生化 、心脏的射血分数及胸部
CT
等，若有异常应及时暂
停或停止治疗。曲妥珠单抗可以改 善
HER-2
阳性患者的生存期，且不良
反应发生率较低，目前已被批准用于指定患者 的一线治疗，但即使是
HER-2
阳性的患者仍只有
50%
的患者有效，耐药 问题仍待解决。




注：
IHC
为免疫组化；
HER-2
为人表皮生长因子受体
-2
；
FISH
为荧光原
位杂交

图
1
通过利用
IHC
和
FIS H
技术筛选适合使用抗
HER-2
治疗的胃癌患者


2
．其他抗
HER-2
的靶向药物：


拉帕替尼 （
lapatinib
）是口服的
EGFR
及
HER-2
双 受体酪氨酸激酶抑制
剂。然而，拉帕替尼一线或二线应用于胃癌的关键性Ⅲ期随机对照研究
（< br>TYTAN[5]
及
LOGIC
试验
[6]
）
均以失 败告终。
可能与这两项试验未对患
者的
HER-2
表达情况进行筛选有关，针 对
TYTAN
试验的亚组分析显示，
免疫组化
HER-2
（
3+
）
的患者使用拉帕替尼获益明显
（
IHC
与

者 比较，
mOS 14.0
个月比
7.6
个月，
P=0.017 6< br>）
。拉帕替尼是否能改善
HER-2
高表达的胃癌患者的预后，还有待于进一步 研究证实。


TDM-1
是一种抗体偶联药物，将抗肿瘤药物与西妥昔单抗 结合。但
GATSBY
试验结果显示，
在
HER-2
过表达的晚期胃 癌二线治疗中，
TDM-1
联合紫杉醇并未延长患者的中位生存期
[7]
。< br>该药物的治疗效果还有待进一
步试验验证。


二、抗血管生成相关靶向药物


VEGF
家族通过一系列细胞通路加速肿瘤内新生血管形成，为肿瘤细胞提


供充足的血供与营养。
VEGF
及血管内皮生长因子受体（
VEGFR
）在胃癌
患者肿瘤组织及血浆中的表达与胃癌的侵袭性、临床分期和预后相关。目
前针对晚期 胃癌的抗血管生成靶向药物主要包括单克隆抗体（贝伐珠单
抗、雷莫芦单抗等）及酪氨酸激酶抑制剂（阿 帕替尼、瑞戈非尼等）
。


1
．贝伐珠单抗（
Bevacizumab
）
：

贝伐珠单抗是一种抗
VEGF-A
单克隆抗体，
通过阻断其下游相关信号通路，
产生抗肿瘤血管生成，
抑制肿瘤细胞生长、
增殖及转移的作用。
AVAGAST的Ⅲ期临床试验证实，贝伐珠单抗联合
XP
方案（卡培他滨
+
顺铂）一线
用于进展期胃癌，可改善患者的中位无进展生存时间（
mPFS
）及客观缓
解 率（
ORR
）
，化疗联合贝伐珠单抗组及化疗联合安慰剂组比较，
mPFS< br>为
6.7
个月比
5.3
个月，
ORR
为
46 %
比
37%
，
但未达到主要终点
mOS[8]
。
亚 组分析结果显示，血浆
VEGF-A
水平高的患者和
/
或神经纤毛蛋白
-1
（
neuropilin-1
）水平低的患者应用贝伐珠单抗后生存期获益更明 显。与
贝伐珠单抗有关的不良反应包括胃肠穿孔、伤口愈合不良、出血、高血压
危象、肾病综合 征、充血性心力衰竭等，不良反应可以耐受。但由于Ⅲ期
临床试验结果不尽如人意，贝伐珠单抗未被批准 用于临床。


2
．雷莫芦单抗（
Remizumab
）
：

雷莫 芦单抗是一种抗
VEGFR-2
的单克隆抗体，
可以通过与
VEGFR-2< br>胞外
结构域特异性结合，达到抑制肿瘤新生血管形成的效果。
REGARD
Ⅲ期
临床试验结果显示，对于一线化疗后进展的晚期胃癌患者，二线应用雷莫


芦单抗治疗后，患者的
mOS
延长（
5.2
个月比
3.8
个月，
P=0.047
）
[9]
。
RAINBOW
Ⅲ期试验将一线化疗后进展的晚期胃癌患者随机分为两组，
雷
莫芦单抗联合化疗组的< br>mOS
较对照组（安慰剂联合化疗）延长
2.2
个月
（
mOS 9.6
个月比
7.4
个月，
P=0.016 9
）
[10]
。雷莫芦单抗常见的不良
反应包括疲劳、胃肠道症状、高血压、骨髓抑制、蛋白尿、出血等，罕 见
的不良反应为动脉栓塞和腹水，不良反应发生率低于
5%
。目前美国食品
药 品监督管理局（
FDA
）已批准雷莫芦单抗用于晚期胃癌的二线治疗，然
而其参与胃癌 一线治疗的疗效仍缺乏试验证据。


3
．其他针对
VEGF
或
VEGFR
的酪氨酸激酶抑制剂（
TKI
）
：

阿帕替尼（
Apatinib
）主要通过与
VEGFR-2
结合，抑制肿瘤 血管生成，
同时也可通过选择性抑制
RET
、
c-Kit
、
c-Src
等受体酪氨酸激酶的活性发
挥抗肿瘤作用。一项将阿帕替尼单药用于二线化疗失败后 的晚期胃癌患者
的Ⅱ期临床试验显示，阿帕替尼单药可改善之前接受过≥
2
种化疗方案 治
疗但最终失败的晚期胃癌患者的生存期
[11]
，Ⅲ期临床试验也得到了同样
的结果
[12]
。阿帕替尼的主要不良反应为手足综合征、高血压、蛋白尿，
但安全 性可控。基于上述临床试验的结果，
2014
年我国自主研制的小分
子靶向药物甲磺酸 阿帕替尼片获得批准上市，
用于晚期胃癌或胃
-
食管结合
部癌患者的三线及三 线以上治疗。


瑞戈非尼（
VEGFR-2
、
PDGFR -
β、
FGFR-1
和
c-Kit
多靶点
TKI
）
、阿西替
尼（靶向
VEGFR 1~3
、
PDGFR
的TKI
）
、替拉替尼（靶向
VEGFR 2~3
的