羊传染性脓疱病

2021年2月7日发(作者：宋玉杰)

关于羊传染性脓疱病当前最新的研究进展以及未来展望


羊传染 性脓疱病是一种世界范围内广泛流行的病毒性疾病之一，
它主要侵害
的是小反刍动物，
有时还可以侵害包括野生动物在内的其他物种。
近来，
对于出
现新物种开始感染此疾病 的报导不断增加，
这暗示着在宿主与病原体之间存在可
变的相互作用。
羊传染性脓疱病 毒这一致病因子，
之所以在近年来被广泛的研究，
是因为它是重要的动物性传染病，
而 且可以与少数的其他物种发生交叉感染。
该
病毒所具有的的逃避机制，
在一种活跃的免 疫应答的存在下变得更适应机体并且
有所加强，
而这种免疫应答可以解释该病毒的重复感染同一 宿主的能力。
不同羊
口疮病毒株所具有的抗原或免疫反应作用靶点也存在着明显的差异性，这可能是
导致病毒具有重复感染能力的因素之一。
曝光动物因治疗或初期病毒感染而产生< br>应激或免疫抑制反应这一现象，
可以着重强调疾病的严重性。
根据那些存在于宿
主细胞因子和拮抗物中的具有增强病毒毒力作用的同源基因，建立了病毒基因
组。
虽然该疾病的 临床特征十分典型，
但是通过电子显微镜观察、
组织学观察和
PCR
技术是鉴 定该疾病最准确的实验室诊断方法。然而，一些感染的鉴定可能
受其他表现相似临床症状的感染所混淆。
总而言之，
本文围绕病毒在宿主与病原
体水平上的研究发现和该病的流行病学、
人与动物的临床表现、
诊断方法以及由
该疾病对经济与环境的影响来展开综述。


关键词：
诊断

疾病

流行病学

山羊

人

免疫

羊传染性脓疱病

副痘病毒属

绵羊
疫苗

动物性传染病


在动物痘病毒科中，
羊口疮病毒是仅次于豆苗病毒而最为广泛研究的病毒之
一，
这是由于羊口疮病毒呈世界范围分布，
而且对动物性传染病有着重大的意义。
在众多由副痘病 毒属的病毒引起的疾病中，
羊传染性脓疱病是感染绵羊和山羊的
最普遍的病毒病，
而且 隐含着全球性感染。
在临床上，
该疾病首先以出现丘疹和
脓疱等病变为主要特征，在形成溃疡后形成厚痂。
在动物口唇部、
口唇周围出现
扩散性或局限性增生性病变 和结节性病变为羊传染性脓疱病最典型的特征。
也有
相关报道称动物和人感染该病后都会形成严 重的增生性病变。
羊传染性脓疱病是

一种主要感染绵羊和山羊的高度接触性传染病，
在其他物种中也存在着潜在的交
叉感染性。
尽管在感染群中的发病率很高，
但 是也有关于出现低到中度的死亡率
和病死率的相关报道。
当疾病呈爆发性出现时，
在羔 羊中死亡率达到
10%
，
在小
山羊中病死率达到
93%
。< br>在幼龄动物中出现高死亡率的原因是由口腔病变和伴随
的继发性感染导致的食欲减退而引起营养供 给不足。
由细菌和真菌引起的继发性
感染，
和蝇蛆感染是原始羊口疮疾病的常见后遗症 ，
这也是导致动物死亡的原因。
当疾病的损害变得更为广泛和严重时，
可导致动物生长 缓慢而且大量受感染的动
物被宰杀，从而引起严重的损失。因此，疾病影响着农民的经济福祉，尤其是在
发展中国家，
有一大部分乡下的贫困家庭都依靠小反刍动物来维持生计和经济收
入。< br>
羊传染性脓疱病不像手足口病和小型反刍动物易感的小反刍兽疫那样具有
破坏性，然而它也具有重要的意义，
原因解释如下。
除了对羔羊和小山羊的影响
之外，该疾病具有的人畜共患性质以及病毒对除绵羊和山羊之外其它物种具有的
交叉感染能力变得日益显著 。骆驼、日本鬣羚、麝牛、和驯鹿都是一些普通的例
子。
在这些动物中，
其死亡率比绵 羊和山羊的死亡率更高，
同时这种损害的严重
性可能导致了动物因动物福利而被大量屠杀。像其他痘病毒一样，
羊口疮病毒具
有破坏宿主抗病毒途径的能力，
而这种能力可以 有助于病毒在机体主动免疫应答
的存在下生存。
本文综述了当前来自世界各地对于羊传染性脓疱 病的最新研究成
果。

1

病原学及分类学情况

羊传染性脓疱病毒是一种双链
DNA
病毒，属于痘病毒科脊椎动物痘病毒亚
科副痘病 毒属。该属的其他成员包括牛丘疹性口腔炎病毒（
BPSV
）和假牛痘病
毒
（
PCPV
）
，
这两种病毒都可以感染牛，
而且在新西兰也可以感染赤 鹿。

ORFV
作为该属中的典型病毒，
可以感染小反刍动物
（即绵 羊和山羊）
，
而最近，
ORFV
已被证实可以感染其他宿主，
包括猫 和家养的驯鹿，
这意味着病毒感染的宿主范
围扩大了。
一些其他病毒已被鉴定成为副痘 病毒属的暂定种，
但还不能被公认为
该属的正式成员，这些病毒包括海豹痘病毒，羚羊传染性痘 疮和
Auzdyk
疾病病
毒（两者均影响骆驼）
。副痘病毒属的病毒可以感染 海狮，德国北海的海豹（斑
海豹）
，还有南极洲的灰海豹和威德尔海豹。


2

基因组组构

ORFV
的基因组中是一个线性的双链
DNA
分子，长约
135 k b
，具有共价闭
合的末端发夹。
ORFV
和
BPSV
的全基 因组序列均已发表。与其他痘病毒相比，
通常其基因组
GC
含量（
63-64
％）较高。哺乳动物痘病毒的比较基因组学显示
基因
A
+
T含量在副痘病毒属中是最低的（
36
％）
，而在山羊痘病毒属中是最高
的 （
75
％）
，但造成这些痘病毒类基因组组成不同的因素并不十分清楚。一些对
于痘病毒的系统进化分析还是可以参考的。
分析表明，
在所有痘病毒，
包括副痘病毒属，
中央的基因组区域中包含必需的病毒复制和病毒的形态发生的高度保守
的基因，< br>而在终端区域的基因是主要负责病毒的毒力和发病机制。
基因组图谱的
研究已经揭示了其 中央核心区域，涵盖
88
KBP
，值得注意的是它与正痘病毒属
中的
V
ACV
典型种具有显著的相似性。然而，基因组的末端由于突变，插入，
缺失和易 位的发生而显示出高的发散程度，
从而导致一个属的成员之间和不同属
之间进一步的差异性。< br>
ORFV
基因组中的开放阅读框与

V
ACV
相似 ，这意味着这两种病毒有着共
同的进化起源。
然而，
ORFV
基因组可能与传 染性软疣病毒
（
MOCV
）
更加相似，
因为它也具有较高的
G+
C
的含量（
64
％）
，虽然
ORFV
的长度 十分短。这种密
切的关系的理论支持基于对保守非结构基因，
DNA
聚合酶，基因含量 和氨基酸
序列同源性的系统发育研究。
测序结果显示两个
ORFV
株
（
OV-SA00
和
OV- IA82
）
之间有
94%
的同源性，与
BPSV
有

71%
的同源性。许多致病基因，包括那些编
码假定宿主范围的功能和免疫调节的致病 基因，
都位于在末端区域，
一些还显示
出异常高的种内变异。

在< br>ORFV
中已被证实有基因重组的存在，往往导致转基因组片段，特别是
终端之间的区域 发生基因重组。
这样的重组活动，
甚至可以发生在非同源序列中。
在这个过程中许多不 必要的基因会被删除，
或在这个过程中获得宿主基因，
从而
导致在种群中产生新的变种 。
痘病毒的细胞培养传代的衰减经常伴随着基因组的
重排，特别是基因组片段的删除。这一点已 在一些
V
ACV
疫苗株中得到证明，
如
Ankara
改良型 痘苗病毒，其中约
31
kb
的基因组在传代衰减的过程中丢失。
在
ORFV
中也有类似的基因组片段缺失的报道。值得注意的是，这些区域是不
重要的区域，这可能被替换为重组疫苗的开发，
或用于基因治疗。
例如血管内皮

生长因子这类致病基因，和其他如
G2L
、
V
ACV
F1 1L
同系物基因的复制是不必
需的，可以被替换为更有意义的基因开发来改进的新一代的疫苗。

3

流行病学特征、疾病的影响及其严重性

羊口疮病 毒感染在世界各地饲养绵羊和山羊的国家都普遍存在。
然而，
它们
有时被视为一种职业 危害，
因此，
他们在财政和社会方面的影响可能被低估。
事
实上，
本 病对农业部门的经济有着相当大的影响，
特别是在发展中国家，
它被视
为对于农民来讲 前
20
个最重要的感染绵羊和山羊的病毒性传染病之一。在发达
国家中，
除了 对经济的影响，
它被视为影响养殖绵羊和山羊福利最重要的疾病因
素之一。

羊口疮是最受困扰的皮肤疾病之一，
同时影响羔羊和母羊，
其特征在于该疾
病的红斑结 痂病变，
该病变通常位于羔羊的鼻孔和嘴唇部周围。
ORFV
具有嗜上
皮性，
感染受损皮肤以及影响表皮角化细胞再生中的复制过程，
并且呈局限性损
伤和由红斑发 展成为脓疱和结痂的过程。
该病毒不会从最初的感染部位逐渐蔓延
全身。病变一般持续
6-8
星期，但是，偶尔也可发生继发性并发症。在山羊和绵
羊中也曾报道过出现副痘病毒的广 泛性持久感染以及肿瘤样病变复发的案例。

个体或品种的遗传易感性和免疫缺陷被怀疑是ORFV
持久性感染和疾病发
展的促成因素，
例如，
一些品种的山羊如波 尔山羊和荷兰山羊似乎对该病高度敏
感而呈现严重的感染状态。而实际在家畜群之间
ORFV< br>的流行情况被大大低估
了。羊口疮病例的死亡率通常不到
1%
，但发生继发性并 发症可以将这个值增加
至
20~50%
。
当前，
每年关于需要治疗的 动物的数据，
花费的时间，
相关的花销，
流动的财务都很少。
例如，
关于母羊感染羊口疮病引起的乳腺炎或因唇部有口疮
和腐蹄病的而成长滞后的羔羊的淘汰百分比没有任何 数据报道。
如羊群中有没有
被完全杀死的羊口疮病毒，
也可导致通过性交导致羊群的繁 殖性能降低，
或者如
果母羊由于感染羊口疮病毒而失去泌乳功能则不得不被淘汰。从农民的角度 来
看，
财政损失不仅来自动物的死亡，
也从各种因素如动物生长缓慢、
额外的 饲料
成本、过多劳动力，兽医费用，上市延迟等均有影响。

4

人畜共患传染病

ORFV
可以感染人类，包括农民、屠宰工人、兽医和剪羊 毛工人被认为是最
大的受威胁者，
尽管人类的感染可能与伴有宗教性屠宰动物的活动有关。在英国，

公共卫生实验室报导称
ORFV
的感染是最常见的病毒性人畜 共患病。通常是通
过接触动物，
生产动物或者接种疫苗意外感染的。
儿童也有可能在公 共环境中或
者娱乐场所接触到受感染的动物。
ORFV
在人类中的发病率是未知的，< br>但在威尔
士的一个小养殖区进行的一项研究表明，

ORFV
的感染率 可高达
30
％，
有
15
％
的感染者需要提早退休。
在英国，
澳大利亚和新西兰的其他小规模研究表明，
似
乎没有出现过人类需要住院治疗 的病例。
尽管如此，
依然存在关于羊口疮在免疫
抑制和免疫活性个体的非典型增生形式 的报导。也有关于感染
ORFV
后产生的
并发症的报道，如多形性红斑，大疱性类天疱 疮，鹅颈畸形和感觉异常，和自身
免疫性发泡性疾病等。

5

临床特征

临床上，
本病的特征是增生性病变，
但也常发生自限。< br>可以在绵羊和山羊的
皮肤、
口唇、
口腔黏膜和鼻孔周围发现。
对于哺乳 期的动物来说可能会在其乳房
或乳头处出现病变。
增生性病变一般呈菜花状外观，
开始 是在嘴唇上、
皮肤粘膜
交界处、鼻孔、
，齿龈等处，有时波及到内部器官，包括舌，甚 至涉及全身组织
的损伤。
McElroy
和
Bassett
描述了进 步论者做的感染羊口疮病的临床症状的模
型。
失去上皮组织的完整性是开始感染的重要原因。< br>高度的血管病变性会导致受
伤或活检时大出血。
皮肤的病变，
有时会出现在身体 的其他部位，
如耳朵，
眼皮，
额头，
冠冕和哺乳母羊的奶头。
这种非 典型的身体部位的病变可能在诊断上造成
混淆。同样，溃疡性病变可与口蹄疫混淆，尤其是在羊。这意味 着羊口疮疾病的
鉴别诊断也是必要的，就像在
2001
年期间在英国看到的疑似口蹄疫 病例口腔病
变的鉴别诊断一样。
羊口疮疾病同样需要与山羊痘病毒感染加以区别，
因为 两者
都产生类似的临床表现，
偶尔也要与蓝舌病进行鉴别诊断。
人类也可以通过接触< br>被感染的动物、
食用其肉类和相关产品而获得感染。
在人类中，
病变发生在手指 、
手掌和指节上，
很少在脸上出现，
有时可在鼻子或嘴唇上的形式丘疹。
除了 局部
皮肤的病变，在受感染的个体上可以观察到全身症状，如发热，全身不适，淋巴
结肿大等， 时间大约持续
4-5
周。人与人之间的病毒传播还未见报道，但也不能
完全排除。人类 感染
ORF
涉及眼睑皮肤和结膜诊断一直采用电子显微镜，同样
的，罕见的病例，在爱 尔兰角膜
ORF
也被记录在羔羊

[81]
。大部分的诊断是根据病理组织学，电子显微镜和
PCR
。对于疾病的早期诊断为谨慎起见，在开始

治疗和手术治疗时都很谨慎。经过
4-12
周皮损渐渐消退，在感染部位留下疤痕。< br>
虽然临床严重程度和二次曝光的过程中被降低，但是
ORF
的再感染情况并不 少
见。如动物，同一个体的再感染也被记录是一个
71
岁农场的女人。





虽然
ORF
感染是自限性，
病变 一般在健康个体的免疫沉降
2-10
周左右消退，
病变可在免疫功能低下更加严重。一 个罕见的病例中，
ORF
感染了一个正在遭
受非霍奇金淋巴瘤的
73
岁农场女人。外科清创及西多福韦外用药物治疗感染上
的手和手指是无效的。然而，局部施用的咪喹莫特 成功的治疗了这种情况。

6
抗病毒免疫和免疫逃避

在流行区，
年轻的绵羊和山羊比年长的动物更容易感染，
因为后者被认为有

某种程度的免疫残余。
体液免疫反应和细胞介导的免疫应答已经证明以下自然获
得ORFV
感染都在人类和绵羊这样的天然宿主。细胞介导免疫反应通过外周血

对抗病毒抗原的单核细胞增殖反应而被证实，
外周血对抗病毒抗原的单核细胞开
始高，不久后感 染，然后迅速退去。抗体反应引发主要是针对免疫显性
40 kDa
的病毒表面的蛋白小管，这 在蛋白免疫印迹中得以证实。最近的研究已经证实，
体液免疫和细胞免疫对于消除
ORFV都至关重要。这个实验表明，利用单克隆抗
体技术剥夺
CD4
的羔羊不能清除病毒 。
在感染后不久，
由多形核细胞介导的初始
免疫应答启动，在
D4
+
，
CD8
+
T
细胞和
B
细胞在真皮 中的积累后，多核细胞在
该区域聚集。细胞因子如
IL-8
，
IL-1
和粒细胞集落刺激因子在细胞的初始
募集
反应
中发挥了重要的作用，形成了重要炎症 介质，导致组织损伤。在感染的初始
阶段树突状细胞发挥很重要作用，在感染
72
小时 后，在退化表皮口处看到聚集
了很多的树突状细胞。经证实，口疮病毒可通过
CD95
途径诱导抗原提呈细胞凋
亡。在小鼠实验中，腹腔注射的病毒引起感染部位大部分抗原提呈细胞的凋亡，
从而减少主要的
T
细胞应答。
凋亡蛋白是病毒本身的一种结构部件，
它可以诱导
CD95
的表达，通过
CD95/CD95L
的途径导致单核细胞 和巨噬细胞的凋亡。因此，
病毒的这种属性在或病毒和不会发生广泛免疫抑制的灭火病毒中都存在。细胞凋
亡不只限于抗原提呈细胞，
但也涉及在自然或实验感染山羊的表皮细胞和淋巴细胞，
细胞凋亡是在皮肤上皮观察到细胞其次是淋巴细胞。
这是病毒可能会避免主
动 免疫清除众多机制之一，导致宿主的反复再感染。

有趣的是，该病毒也能抑制
ORFV
感染的细胞凋亡，这种现象与上面解释的

病毒诱导免疫细胞的细胞凋亡的能力并不矛盾。通过
ORFV
基因编码的抗细胞凋亡活性
125
（
ORFV125
）蛋白质已被确定。人们认为这种蛋白质 作为一种
bcl-2
蛋白抑制剂阻止了
ORFV
感染的细胞细胞凋亡。这是副 痘病毒科的一种新型免疫
逃避机制，
在任何其他的病毒种类都没有找到它的同源由
17 3
氨基酸的蛋白介导
的氨基酸。

和其他痘病毒一样，
ORFV编码范围内的分子通过生产抗炎蛋白方式发挥重
要的免疫逃避角色。这些蛋白质，与宿主免疫防御的 相互作用机制有重要关系，
如下：
ORFV
干扰素抗蛋白质，
GM-CSF/ IL-2-inhibitory
因子
（
GIF
）
，
病毒< br>IL-10
蛋白（白细胞介素
-10
）和血管内皮生长因子。已知哺乳动物的蛋 白质有些是同
源的，而另一些则不是同源。

ORFV
分泌的
IL- 10
中的毒力和病毒免疫逃税的作用得到了很好的研究，
ORFV
NZ2
菌 株中的病毒因子经鉴定和绵羊（
80
％），牛（
75
％），人（
67
％）和鼠标
（
64
％）
的起源中的
IL-10
有显 著的同源性。
在鼠模型中它通过抑制巨噬细胞细
胞因子的合成在免疫抑制中起着重要作用。它也 能抑制鼠的
[96]
以及人的
[100]
树突状细胞的成熟和功能。白介素< br>10
基因的毒力直接作用最近使用缺乏
IL-10
基因的
ORFV被证实，这表明天然宿主绵羊动物实验性在衰减。

病毒的血管内皮生长因子（
V EGF
）是一种重要的致病基因，在
ORFV
的发病
机制中起着重要的作用。
表皮细胞增生和毛细血管增、
通透性增加增加了病毒的
复制和形成痂上伤口愈合。富有病毒颗粒的结痂得到了再环境中残存的机会，
这
会进一步感染。
病毒
VEGF
促进内皮细胞有丝分裂，
有助于真皮下面的血管生成，

增生表皮细 胞和活化血管内皮生长因子受体。
ORFV
编码的血管内皮生长因子

是血管 内皮生长因子蛋白家族中独一无二的，原因在于它结合
VEGFR-2
而不是
VEGF R-1
。有趣的是，
ORFV
的不同菌株在他们的血管内皮生长因子基因中表现出高的序列差异，
例如，
在氨基酸序列鉴别中
NZ2
和
NZ7血管内皮生长因子基因共
同的氨基酸只有
41.1
％，尽管观察到的这种变化跨越 不同
ORFV
菌株，蛋白质的
功能域表现出保守的结构。血管内皮生长因子功能丧失与 临床表现显着降低相
关。
重组病毒缺少这两种
ORFV
菌株中的血管内皮细胞 生长因子，
也就是说，
NZ2
和
D1701
与野生型病毒相比性能衰 减，降低临床生产的严重性和羔羊的病毒产
量。