唯达宁恶性肿瘤分子靶向治疗

2021年2月6日发(作者：单核细胞比率偏高)
.
恶性肿瘤分子靶向治疗

?

肿瘤内科学的进步

?

抗肿瘤药物及支持治疗药物的发展

?

肿瘤内科治疗理念的进步










★


GCP
原则的应用及循证医学










★

多学科综合治疗的广泛应用










★

专科化及规范化治疗的广泛实施


?

分子指标的发现及个体化治疗




?

抗癌药物发展历史概括

?

20
世纪下半叶






以细胞毒药物为主，新的药物不断出现

?

20
世纪末
~21
世纪






细胞毒药物的继续发展





分子靶向药物的发展





免疫相 关治疗及基因治疗：宫颈癌疫苗、抗
PD-1
单抗、抗
PD-L1
单抗

?

从根本上改变肿瘤治疗的模式

靶向性治疗





肿瘤靶向治疗的基本概念


依 据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，
设计针对这些特定分子和基因
靶点的药物，
选择性杀伤肿瘤细胞。
这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗
（
Molecula r targeted therapy
）
。





药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药
物作用的分 子靶点及其异常状态。

?

理想的肿瘤靶点具有以下特点：


①是一种对恶性表型非常重要的大分子

②在重要的器官和组织中无明显表达

③具有生物相关性

④能在临床标本中重复检测

⑤与临床结果具有明显相关性


?

分子靶向药物的共同特点


①具有调节作用和细胞稳定作用

②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（
DL T
）和最大耐受量（
MTD
）

③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别

④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性

⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效

?

分子靶向药物的范畴


①信号转导抑制剂

②肿瘤血管生成抑制剂

③单克隆抗体

④基因治疗

⑤抗肿瘤疫苗

?

Cancer & Stem Cell Signaling

?

主要分子靶向药物的分类


.
.
⒈

小分子表皮生长因子受体（
EGFR
）酪氨酸激酶抑制剂：




吉非替尼（
Gefitinib
）
、埃罗替尼（
Erlotinib
）等。

⒉

抗
EGFR
的 单抗：西妥昔单抗（
Cetuximab
）
、帕尼单抗（
Panitumum ab
）
、
Matuzumab(EMD 72000)
。

⒊

抗
Her-2
的单抗：曲妥珠单抗（
Trastuzu mab
）
。

⒋

Bcr-Abl
酪氨酸激酶抑制 剂：伊马替尼（
Imatinib
）
、尼洛替尼（
Nilotinib
）
、达
沙替尼（
Dasatinib
）
。

⒌

抗血管内皮生长因子受体（
VEGFR
）的单抗：贝伐单抗（< br>Bevacizumab
）

⒍

抗
CD20
的单抗：利妥昔单抗
(Rituximab)

⒎

IGFR-1
激酶抑制剂：
NVP-AEW541

⒏

mTOR
激酶抑制剂：
Temsirolimus(CCI-7 79)
、
Everolimus(RAD-001)

⒐

泛素
-
蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（
Bortezomib
）

⒑

其他：
Aurora
激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（
HDACs
）抑制剂等。

⒒

多靶点抑制剂：舒尼替尼（
Sunitini
）
、索拉非尼（
Sorafinib
）
、拉帕替尼
（
Lapatinib
）
、范德他尼
(Vandetanib)等。


?

FDA
批准的小分子靶向抗肿瘤药物


?

FDA
批准的单抗药物（
1
）


?

表皮生长因子受体

（
Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR
）

小分子酪氨酸激酶抑制剂


?

吉非替尼

苯胺喹唑啉化合物，
是一种表皮 生长因子受体
（
EGFR
）
小分子酪氨酸激酶抑
制剂
（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs
）
。
与
EGFR
的
ATP
激酶结合位点上的三磷酸腺
苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活 性，进而阻断
EGFR
的信号传导通路。





2002
年
7
月，美国
FDA
批准吉非替尼单药治疗铂类和 多西紫杉醇治疗失败
的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（
NSCLC
）
。




该药全球已超过
10
万例报告，为肿瘤生物靶向治疗中较为成熟者：








1.
与化疗合用 不增加疗效和生存期，适用于晚期
NSCLC
的二、三线治疗








2.
对东方人、女性、腺癌（尤其是 细支气管
-
肺泡癌）
、不吸烟者疗效较
好








3.
对
NSCLC
脑转移患者有效，不受食物动力学影响。








4.
对晚期头颈 部鳞癌
EGFR
高表达患者，一线临床获益率
45%
，二线为
25%
。








n ib
联合
FOLFOX4
治疗难治性晚期大肠癌
,
有效率
2 3%
。


?

埃罗替尼



1.
是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子受体（
EGFR
）小分
子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药物，通常对
EGFR
基因多倍体或扩增 者
疗效更佳。




2.
与安慰剂相比，Erlotinib
在生存期上有优势，且对非东方人、男性、吸烟
者、鳞癌都有效，受食 物动力学影响。




3. 2004
年
11< br>月
18
日，
美国
FDA
正式批准埃罗替尼上市用于治疗至少接 受过
一种化疗失败的局部进展期或转移性
NSCLC







国际多中心Ⅲ期临床试验
PA.3
显示
,
Erlotinib与
GEM
合用治疗晚期胰腺
癌，
临床获益率
57.5%
，
PFS 3.75
月
,OS 6.37
月
,
均优于单用< br>GEM(49.2%,3.55
月
,5.91
.
.
月
), EGFR
表达状态对治疗结果无影响，







GEM+Erlotinib
现已成为晚期胰腺癌 的标准治疗方案
,
这是首次证实
EGFR
酪
氨酸激酶抑制剂联合化疗 比单纯化疗更有效。


?

Bcr- Abl
酪氨酸激酶抑制剂


?

甲磺酸伊马替尼


是一种
2-
苯胺嘧啶的衍生物，是与
ATP
相关的选择性
Bcr-Abl
酪氨酸激酶选
择性抑制剂，能够与
Abl
激酶上的< br>ATP
结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的
磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（< br>CML
）
，单药有效率
98%
。







2001
年
5
月
10< br>日，
美国
FDA
批准伊马替尼治疗
Bcr-Abl
基因错位的 慢性粒
细胞白血病（
CML
）
。
2002
年
2月，美国
FDA
批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤
（
GIST
）< br>。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例

。






GIST
的组织病理学
:
诊断应用的生物学标记

?

尼洛替尼（
Nilotinib
，
AMN 107
）









Bcr-Ab l
激酶功能区域突变导致
ABL
化学结构改变，
使
Imatinib
与其无法紧密
结合。
为此，
Novartis
对
Imati nib
进行了化学修饰后合成了
Nilotinib
，
使之与
AB L
激酶更紧密地结合，对酪氨酸激酶的抑制作用比
Imatinib
强
30< br>倍。







Nilotinib
可抑制对
Imatinib
耐药的
Bcr-Ab l
突变型的激酶活性，还能抑制
Kit
和
PDGFR
激酶活性
,
亲和力大小依次是
Bcr- Abl>PDGFR>c-Kit
，而
Imatinib:
PDGFR> c-Kit >Bcr-Abl)
。







Nilotinib
用于对
Imatinib
耐药或不耐受的慢性 粒细胞白血病
（
CML
）
、
难治
性或复发的
Ph< br>染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（
ALL
）
、胃肠道间质细胞瘤
（< br>GIST
）以及初治的系统性肥大细胞增多症（
SM
）
。

?

抗
EGFR
的单克隆抗体

?

表皮生长因子信号传导模式图

?

西妥昔单抗（
Cetuximab

IMC-C225)






是一种表皮生长因子受体
（
Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR
或
c-erbB-1
）
Ig G 1
单克隆抗体
,
为人和鼠
EGFR
单克隆抗体的嵌合体，
由 鼠抗
EGFR
抗体和人
Ig G1
的重链和轻链的恒定区域组成。







与
EGFR
有很强 的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的
受体活化和磷酸化，
抑制酪氨酸激酶活 化，
阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导
通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋 亡。







临床适应症
:2004
年
2
月
26
日，
美国
FDA
批 准
C225
与
CPT-11
联合应用于
EGFR
阳性、伊立 替康治疗失败或耐药的复发或转移性
CRC
，或单药用于不能耐
受化疗的
CRC






美国
FDA
也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞 癌的一线
治疗方案







2007
年
C225
在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。







临床疗效
:






对
EGFR
阳性、
C PT-11
耐药的晚期
CRC
，

C225
单药有效率11%
；
联合
CPT-11
有效率
23%
，联合
5-Fu/FA+ CPT-11
，有效率
48%
～
63%
；联合
FOLFOX4
一线治疗
转移性
CRC
，有效率
72%。






C225H
联合Bevacizumab
，
三线治疗大肠癌
CRC
的有效率
20 %
，
高与
FOLFOX
或
FOLFIRI
二线治疗的疗效。






C225+Bevacizumab +CPT-11
联合治疗
CPT-11
耐药的晚期
CRC
，
有效率为
37%
，
.
.
与一线化疗疗效相当。







Cetuximab
还能明 显抑制高表达
EGFR
的头颈部鳞癌，无论单药还是联合
放化疗，均能提高局部晚期头 颈部鳞癌的疗效。

?

抗
Her-2
的单克隆抗体


?

曲妥珠单抗（
Trastuzumab
）


Her-2< br>/Neu
是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶
c-erbB-2
，能使乳腺癌细 胞
生长的酪氨酸激酶通路活化。







1998
年
9
月
25
日上市的
Tras tuzumab
是一种将人
Ig G1
稳定区和针对
Her-2
胞外 区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗
P
185
单克隆抗体。







作用机制是干扰

Her-2
的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，
抑制信号传
导系统的激活，抑制肿瘤 细胞的增殖。








Trastuzumab
用于治疗
Her-2
阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅 助
治疗。






单药对乳腺癌的有 效率
15%
～
24%
，
与化疗合用有效率
41%
～
56%
，
与化疗
无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的
PFS< br>和
OS
。






与
AC
方案合用时，心脏不良反应发生率高达
27%
，而单用
AC方案化疗，
发生率仅
8%
。







Trastuzumab
术后应用可提高
Her-2
阳 性乳腺癌患者
DFS
和
OS
。

?

抗血管内皮生长因子受体（
VEGFR
）的单克隆抗体

在整个肿瘤生命周期中，
VEGF
均有表达


肿瘤持续需要
VEGF
以形成新的脉管系统


即使当继发通路出现时，
VEGF
在整个肿瘤进展的过程中持续表达


?

贝伐单抗（
Bevacizumab
）

是一种针对血管内皮生长因子
A
（
Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFR-A
）
亚型的重组人源化 单克隆抗体
（
93%
人，
7%
鼠）
，
能结合并中和
VEGF
的活性，
阻
断其活化而产生抗肿瘤作用。


?

贝伐珠单抗精准抑制
VEGF-A





Avastin
单药治疗晚期大肠癌，有效率仅
12%
，联合
IFL
方案
45%
，比
IFL
方
案提高中位 生存期
4.7
月（
20.3
月

vs 15.6
月，
P=0.00004
）
。







Avastin
联合
DDP
、< br>CPT-11
治疗晚期胃癌和胃
-
食管交接癌的
II
期临床研 究
中，
16
例可评价病例中
12
例
PR
（
75%
）
；联合
PTX
，
PFS 10.9
个月，而单用
PTX
，
PFS 6.1
个月。








Avastin
联合
PTX
比单用
PTX
治疗晚期乳腺癌可以将
PFS
由< br>6.11
月提高到
10.9
月。









2005
年
ASCO
会议，
E4599
（
ECOG
）试验显示

Avastin
加
PTX+CBP
方案可
提高Ⅲ
b
和Ⅳ期非鳞型的
NSCLC
患者的中位生存期
2.3
月（
12.5
月

vs
10.2
月）
(P=0.0075)
；
临床缓解率提 高
17%
（
27% vs 10%
）
(P<0.0001)
；
PFS
提高近
2
月
（
6.4
月

vs 4.5
月）
(P<0.0001)
。







证实靶向药物显著提高非鳞癌、
无脑转移、
无出血的
NSCLC
患者生存期的
研究，是
10
年来唯一能提高晚 期
NSCLC
生存率的阳性研究。








2004
年
2
月
26
日， 美国
FDA
批准贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌
,
使其
成为世界上第
1
个批准上市的
VEGFR
抑制剂。






2005
年，
美国
NCCN
治疗指 南将贝伐单抗联合
PTX+CBP
方案作为晚期
NSCLC
的一线治疗方案。

.