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王侠EGFR―TKI致肝损伤的研究进展

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-02-06 19:48

去除红血丝-

2021年2月6日发(作者:一寸是多少厘米)
EGFR

TKI
致肝损伤的研究进展






【摘要】

随着口服小分子
EGFR
抑制剂的发展,非
小细胞肺癌(
NSCLC
)治疗有了新的选择。伴有
EG FR
活化
突变的
NSCLC
患者对
EGFR
酪氨酸激酶抑制 剂

EGFR- TKIs

敏感且有临床获益。
第一代
EGFR-TKIs
是可逆的
ATP
竞争性抑制剂,如吉非替尼和厄洛替尼在
NSCLC
治疗的一 线,二线和维持治疗中都显示了较好的疗效。肿瘤
治疗中
TKIs
的应用大大避免了传 统化疗药物的毒性,但也
带来了新毒性的发生。由于
EGFR-TKI
主要通过肝脏代 谢,
因而严重的肝毒性逐渐被人们所重视。通过检索吉非替尼和
厄洛替尼治疗
NSCL C
的重要临床研究,笔者发现
EGFR-TKIs
可导致高级别(
3
级或以上)的肝损伤发生,吉
非替尼的发生率为
1%

27.6%
, 而厄洛替尼发生率为不到
8%

虽然厄洛替尼导致的高级别肝损伤发生率较低但并发症
却很严重,同样需要十分重视。
TKI
的肝毒性作用机制目前
仍不是很清楚, 还需要更进一步的研究。因此笔者在临床实
践中需要更加关注
TKI
可能导致的肝损伤 。




【关键词】

EGFR- TKI


肝损伤;

研究进展




Research Progress of Liver Injury Induced by
EGFR-TKI/TIAN Hong.//Medical Innovation of China

2015

12

04


152-156




Abstract


The development of orally active small
molecule inhibitors of the epidermal growth factor receptor

EGFR


had led to new treatment options for non-small cell
lung cancer

NSCLC

.Patients with activating mutations of the
EGFR gene show sensitivity and clinical benefit from treatment
with EGFR tyrosine kinase inhibitors

EGFR-TKls

.First
generation reversible ATP-competitive EGFR-TKls


such as
gefitinib and erlotinib


are effective as first


second- line or
maintenance use of TKIs have largely avoided the
conventional toxicities of chemotherapeutic agents in the
treatment of other types of toxicities began to
as Severe Hepatotoxicity was gradually noticed by
people because EGFR-TKI is mainly metabolized in
h searching some important studys of gefitinib and
erlotinib


we found frequencies of high-grade

grade 3 or
above


hepatic adverse events of EGFR-TKIs varies from 1%
to 27.6%


as seen with gefitinib and less than 8% as seen with
erlotinib in treat with gh hepatic toxicity of
erlotinib is a rare but severe ism of TKI
hepatotoxicity is still not very clear and further study need to be
should pay more attention to the occurrence of
hepatic injury in the clinical application of TKI.




Key words


EGFR-TKI


Liver injury


Research
progress



First- author

s address

Shenyang the Forth Hospital of
People

Shenyang 110030

China



doi

10.3969/.1674-4985.2015.04.051



表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

epidermal growth
factor receptor tyrosine kinase inhibitors

EGFR-TKI
)可选择
性地作用于表皮生长因子 受体(
EGFR

,穿过细胞膜并与
EGFR
的酪氨酸结构域特异性 结合,
抑制酪氨酸激酶的活性,
阻断下游的信号传导,从而起到抑制肿瘤血管生成、细胞增殖、
侵袭、
转移和促进细胞凋亡的作用。
EGFR-TKI

N SCLC
治疗中受到越来越多的关注,
NCCN
指南推荐其一线应用于
EGF R
突变阳性的
NSCLC
患者。
EGFR-TKI
作为靶向药物不< br>良反应更小,
安全性更高,
避免了传统化疗药物的一些毒性,
例如恶心、呕吐、 脱发和骨髓抑制等,而以皮疹,腹泻、乏
力等不良反应为更常见,然而
EGFR-TKI
导致的药物性肝损
伤事件却一直没有被人们广泛关注。笔者对近年来应用该类
药物的临床研究 和有关肝损伤的病例报道文献进行了简要
综述,报告如下。





1
药物性肝损伤的定义




药物性肝损伤(
drug induced liver injury

D ILI
)是指在
药物使用过程中,
因药物本身或
/
及其代谢产物或由 于特殊体
质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤,也称
药物性肝病,临床上表现为 各种急慢性肝病。药物即使在批
准上市后才被发现的肝毒性也大大限制了许多药物的使用,
例如 异烟肼、拉贝洛尔、曲伐沙星、托卡朋和非氨酯等。药
物性肝损伤一直是临床实践过程中未解决的问题, 近年来发
病率逐年增加,其发病的严重性和高致死率也引起了人们广
泛关注。药物性肝损伤的特 点表现为女性发病率高于男性

1.25

1

,好发年龄 为
30

59
岁;起病隐匿,临床症状和
体征不特异;临床分型以肝 细胞型多见,胆汁淤积型次之,
混合型较少
[1]
。在欧美国家,药物性肝损伤引起的 急性肝衰
竭的发生率在
7%

15%
不等
[2-3]
。此外,
DILI
也是药物研
发被迫中断和上市药物退市的主要原因
[4]

大多数药物性肝
毒性主要表现为肝细胞的损伤,受损伤的肝细胞漏出转氨酶

AT

使血清转氨酶明显升高;
而在胆汁淤积综合征中以碱
性磷酸 酶和胆红素上升为主要表现。




2 EGFR- TKI
致肝损伤临床表现和发生率




DILI
的临床表现常有乏力、纳差、黄疸、血清转氨酶升
高等表现,血清胆红素升高和凝血酶时间延长与肝损 伤的严
重程度密切相关。由于
DILI
的临床表现无特异性,且无统
一的诊断 标准,常容易被误诊为病毒性肝病或肝硬化。若能
够早期识别
DILI
,停用相应肝损 伤药物后,病变常可逆转。
新加坡学者
Teo YL[5]
从采用
TKI< br>药物治疗的
3269
篇文章
中筛选有对照组的
12
个研究进行
Meta
分析,分析显示服用
酪氨酸激酶抑制剂(
TKI
)致使患者 肝毒性风险大大增加,
主要表现为丙氨酸转氨酶

ALT


天门冬氨酸转氨酶

AST

及总胆红素(
TB
)的异常 升高。应用
TKI
后所有级别和
3
级及以上肝毒性风险的发生率分别增加了< br>2
倍和
4
倍。对比

EGFR- TKI

EGFR-TKI
,前者发生所有级别肝毒性的风
险更大一些,而引 起
3
级或以上肝毒性的风险两者是一致的

ALT

AST
值)





汇总一代
EGFR-TK I
(厄洛替尼、
吉非替尼和埃克替尼)

III/IV
期临床研究进 行重点分析,笔者发现
EGFR-TKI

的肝毒性发生率明显高于化疗对照组,如表
1

3

从表中笔
者可以看到三个一代
E GFR-TKI
中,吉非替尼在各项研究中
肝毒性发生率似乎更高些,尤其是
3
级及以上肝毒性发生率

1%

27.6%
,明显高于化疗对照组 。
Jing Chen

[6]
报道
吉非替尼引起肝损害很常见,大 部分为轻至中度的肝损害且
吉非替尼耐受性较好。
Young Hak Kim
[7]
报道吉非替尼治

2
例伴有肝硬化的
EGFR
突 变阳性肺腺癌患者,
1
例因肝
功能急剧恶化死亡。
有病例报道
[8]
显示服用吉非替尼后出现
不同程度的肝损伤的报道,虽然是个案的报道,但应用吉非
替 尼时仍要谨慎,服药期间需密切监测肝功能状况。




厄洛替尼
III/IV
期临床试验中肝损害的发生率
3
级以上
肝损害发生率≤
8%

虽然较吉非替尼低,
但仍然明显高于化
疗对照组。有文献报道 口服厄洛替尼治疗后引起急性肝炎的
病例和服用厄洛替尼导致急性严重肝功能衰竭后死亡的病

[9-10]
。厄洛替尼引起肝损伤的主要表现为可逆性转氨酶
升高,可逆性急性肝炎 ,高胆红素血症,少数发生急性肝功
能衰竭或肝肾综合征而死亡等。
可见
TKI
可导致严重肝损伤
事件的问题不容忽视。




一项回 顾性研究发现吉非替尼所致的肝损害发生率显
著高于厄洛替尼
[11]

20 14

ASCO
公布的
WJOG5108L

究中采用非劣 效性研究头对头比较吉非替尼和厄洛替尼疗
效和安全性,结果没能显示吉非替尼疗效非劣效于厄洛替尼,但吉非替尼组肝损伤发生率显著高于厄洛替尼,且有统
计学差异,见表
4
。这 也是迄今为止唯一的吉非替尼和厄洛
替尼头对头对比的
III
期临床研究。这一结果表 明不同
TKI
由于化学结构不同或代谢路径的差异可能会导致肝损伤发
生率的差异。< br>



3 EGFR-TKI
致肝损伤的发生机制




药物导致的肝损伤机制尚未完全阐明,目前认为与细胞
色素< br>P450
酶(
CYP450
)代谢激活、细胞内钙稳态破坏、线
粒体损 伤、细胞凋亡、自身免疫激活、胆汁淤积和胆小管损
伤等机制有关。
有研究者认为
TK I
药物的肝毒性与其活性代
谢产物的代谢有关,这些活性代谢产物可干扰细胞分子从而
影响细胞的功能和死亡
[21]
。自身免疫激活也是
TKI
引起肝
毒 性的一种机制
[22]





体外细胞色素酶
P450
分析表明吉非替尼和厄洛替尼主
要通过肝内
CYP3A4
代 谢,并通过胆汁排泄;有学者认为吉
非替尼诱导肝损伤可能与
P450
酶系活性降低有 关
[23]

Takimoto

[24]
认为
C YP2D6
活性的下降以及
CYP2D6
多态
性可能在吉非替尼所致的肝功能 损害中起一定的作用。吉非
替尼可能有限的抑制
CYP2D6
酶;
从而导致吉 非替尼体内清
除率降低,体内发生蓄积(尤其是肝细胞内蓄积)
,增加肝
细胞毒性。而
CYP2D6
酶可催化吉非替尼代谢为
O-
去甲基
吉非替尼(吉非替 尼在人体中观察到的最主要代谢产物)

Takeda M

[25]
通过对
1
例吉非替尼导致肝损害患者进行药
物淋巴细胞刺激试验(
DLST
)发现该患者为吉非替尼所致
过敏性肝炎,提示部分对吉非替尼产生过敏性反应的患者可
能引起肝功能损害。一项最新的研究表明,代谢酶
CYP2D6

CYP3A5中单核苷酸多态性

SNPs

表型与严重肝毒性相
关。
代谢酶
(如
CYP3A5

CYP2D6


S NP
评估可以用于
预测吉非替尼治疗时所诱导的肝毒性。




一项研究显示肝硬化患者体内的吉非替尼的半衰期更
长,清除率降低,肝硬化所致的 中重度肝损害患者口服吉非
替尼体内药物暴露量增加一倍。另一项研究吉非替尼在肝转
移患者的 药代动力学没有证明在肝转移所致肝损害患者体
内吉非替尼暴露量有所增加
[26]
。 尽管中度肝损害患者稳态

24 h AUC
略高于正常者,但差异无统计学和临床意义。

去除红血丝-


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