脚底有一颗痣-莲
北京康立生医药技术开发有限公司
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瑞他帕林
一、
基本信息
1
、项目名称:
瑞他帕林原料药及软膏
英文名称:
retapamulin
商品名称:
Abaxial
化学名称:
acetic acid, [[(3-
exo
)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2. 1]oct-3-yl]thio]-, 142
(3a
S
,4
R
,5
S
,6
S
,8
R
,9
R
,9a
R
,10
R
)-6-ethenyldecahydro-5-hydroxy-4 ,6,9,10-tetramethyl-1-oxo-3a,9143
propano-3a
H
-cyclopentacycloocten-8-yl ester.
分子式:
C30H47NO4S
分子量:
516.78
CAS
号:
224452-66-8
化学结构式:
2
、剂
型:
原料药、软膏
3
、注册分类:
化药
3+3
4
、
规
格:
10mg retapamulin / 1g
5
、
适
应
症:
用于治疗由金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌等敏感菌株引起的皮肤感染
(
如脓胞病
)
。
6
、用法用量:
本品适用于
9
个月及以上患者,一日
2
次用药,连续治疗
5
日。以往使
用的其它局部处方抗菌制剂需一日
3
次,连续用药
12
日。
7
、是否医保:
否
8
、零售价:
ALTABAX
(RETAPAMULIN)
1%
OINTMENT
5g/tube.
Mfg:
GLAXO
GRP
LTD (US). Price: $$194.66
ALTABAX
(RETAPAMULIN)
1%
OINTMENT
15g/tube.
Mfg:
GLAXO
GRP
LTD
(US).
- 1 -
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Price: $$260.89
ALTABAX
(RETAPAMULIN)
1%
OINTMENT
30g/tube.
Mfg:
GLAXO
GRP
LTD
(US).
Price: $$445.68
二、国内外上市申报情况
国外上市情况
2007
年
4
月
12
日,美国
FDA
批准葛兰素史克公司的
1
%瑞他帕林软膏(
retapamulin
,
Altabax
)上市,用于局部治疗金黄色葡萄球菌或 化脓链球菌感染的脓胞病。
2007
年
6
月在欧洲被批准用于治疗脓疱病以 及感染性的小面积裂伤、擦伤和缝合伤口,商品名为
Ahargo
。
国内上市情况
原料
API
厂家
0
厂家
0
批准文号
制剂
批准文号
批准时间
批准时间
国内注册申报情况
原料
API
受理号
0
受理号
厂家
厂家
注册分
审评结论
类
制
剂
注册分
审评结论
类
瑞
他
莫
林软膏
JXHL1300036
国
葛兰素史克(中国)
进口
投资有限公司
在审评
2013-2-26
状态开始时间
状态开始时间
三、
政策法规
行政保护:
无
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新药监测期:
无
专利保护:
瑞他莫林是
FDA
在近
20
年内批准上市的首批新型局部抗生素
,
已获得英国
专利
( GB9722817)
、欧洲专利
( EP1452534)
和世界专利
( WO 1999021855)
。在中国化合
物专利
2018
年终止,无其他核心专利
申请号
公开号
9881273
1.8
CN12831
97
申请日
1998.10.27
终止日
2018.10.2
7
申请人
史密丝克莱恩比彻姆
有限公司
主要保护内容
用
作
抗
微
生
物
剂
的
截短侧耳素衍生物
法律状态
有权
四、产品特点
瑞他 帕林是称为截短侧耳素(
pleuromutilins
)的新一类抗菌药,批准用于治疗脓< br>胞病。瑞他帕林与细菌核糖体
50S
亚基部位结合,通过截短侧耳素类药物独特地与细菌
核糖体相互作用来抑制蛋白质合成。
体外研究显示,
Altabax
的活性成 分对其它类型抗菌
药无交叉耐药性
。
1
作用机制
本品通过与细菌核糖体
50 S
亚基的某个位点结合,抑 制肽基转移,阻断
P-
位点相互
作用,阻断有活性的核糖体
50 S
亚基的生成。这个结合位点是独一无二的,即这种特殊
的作用方式成为本品与其他细菌蛋白质合成抑制剂 的差别。
2
抗菌活性
Rittenhouse
等的 体外研究发现,
本品对
G+
菌和一些
G-
菌均有极好的抗菌活性,如 金
葡菌
(MIC
90=0
.
12
/?
g
·
mL
)
、表皮葡萄球菌
(MIC90=0
.
12
/?
g
·
mL
)
、化脓链球菌
(MIC
90=0
.
016
/?
g
·
mL
)、腐生葡萄球菌
(MIC90=0
.
12
/?
g
·mL
)
、无乳链球菌
(MIC90=0
.
03
/ug
·
mL )
、草绿色链球菌
(MIC90=0
.
1 2
/?
g
·
mL )
、肺炎链球菌
(MIC 90=0
.
12
/?
g
·
mL
)
、流感嗜血杆菌
(MIC90=2
/?
g
·
mL
)
以及卡他莫拉菌
(MIC90=0
.
03
/?
g
·
mL
)
,
抗菌活性是莫匹罗星、夫地西酸、杆菌肽、头孢克洛、 阿莫西林、阿奇霉素和左氧氟沙
星的数倍至
1000
倍。
Goldstein
等研究发现本品在体外对
141
个丙酸杆菌属临床分离菌株
(117
个痤疮丙酸杆菌、
12
个颗粒丙酸杆菌和
12
个贪婪丙酸杆菌菌株
)
包括
7
个多重耐药菌
株均具有很好的抗菌活性,
MIC
≤< br>0
.
25
/
ug
·
mL
一,对多数菌株的活 性优于或等于四环
素、克林霉素、红霉素和复方磺胺甲恶唑。
Jones
等 在一项抑制葡萄球菌和一?溶血性链球菌的试验中发现,本品对耐莫匹罗星、
苯唑西林和红霉素的金葡球 菌
(MIC90=0
.
12
/?
g
·
mL )、凝固酶阴性葡萄球菌及耐莫匹
罗星和苯唑西林的凝固酶阴性葡萄球菌
(MIC90=0< br>.
06
/?
g
·
mL
)
、耐红霉素的
8
一溶血性
链球菌
(MIC
90
≤
0
.
03
/?
g
·
mL
)
的抗菌活性强于利奈唑烷和庆大霉素,为硫姆林的
8
倍。
Ritt enhouse
等
研究发现本品的体外活性受
pH
值的影响。Rittenhouse
等在动物感染模型
中发现,本品每日使用
2
次时 ,对金葡球菌和化脓链球菌具有抗生素后效应
(PAE)
,时间
分别为
3.
1
~
3
.
4 h
和
3
.
5
~
4
.
2 h
。
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本品在体外与其他种类的抗生素无交叉耐药性。
Kosowska
.
Shic k
等在一项关于细菌
对本品耐药的研究中发现,仅极少数细菌发生在氨基酸残基上的变异能够影 响本品的敏
感性,并且这些变异都发生在非常保守的区域。与硫姆林相似,细菌对本品的耐药性的
发生是一个缓慢的多步骤过程,突变在药物压力存在下逐渐累积。
Gentry
等研究发现金
葡球菌对本品产生耐药共需连续的三步基因突变,前两步发生在编码核糖体蛋白
L3
的 基
因
(rplC)
上,可引起本品
MIC
的升高,第三步突变绝大多 数也发生在
rplC
上,并能显著降
低本品的抗菌活性。细菌必须连续发生以上
3
步突变才会产生明显的耐药,因此细菌对本
品发生耐药的可能性基本上小于或等于莫匹罗星 或夫地西酸。
五、临床疗效
基于瑞他帕林软膏 一日
2
次用药,持续
5
日,与安慰剂软膏对照治疗脓胞病Ⅲ期临
床研 究的安全性和有效性以及附加的其它临床研究安全性数据。在对
210
例成人和儿童
脓 胞病患者进行的多中心随机双盲安慰剂对照研究中,
139
例局部使用瑞他帕林软膏。
经
5
日治疗后,确定治疗脓胞病的效果是不需再进行抗菌治疗,瑞他帕林软膏组
(85
.
6
%
)
大于安慰剂组
(52
.
1
%
)
。微生物学有效率也是瑞他帕林软膏组
(91
.
2
%
)
大于安慰剂组
(50
、
9
%
)
。患者通 常对
Altabax
耐受性好。
六、立项依据
疾病背景
皮肤病在我国是一种常见病、多发病,发病率较高,且有些皮肤病不易根治 ,治愈
后易反复。据有关资料统计,全国总患病率为
1.23%
,即约有
0. 16
亿人患有不同程度的
皮肤病。我们仅以由真菌感染引起的脚气病为例,该病在全国的平均发 病率就达到
1/3
左右,在温度和湿度相对较高的南方部分地区发病率甚至超过
50%
。
皮肤病中重要的类别包括,真菌感染(足癣、体癣、灰指甲、妇科真菌感染等)< br>、湿
疹、细菌感染、痤疮用药、牛皮癣等。
现阶段,常用的皮肤科外用药有< br>600
多个品种种,其中化学药的品种与中成药的品
种的比例大致在
8
:
2
。从销售金额来看,化学药占市场的
85%
左右,居主导地位;从药品功效来看
,
销售最多的皮肤科外用药则主要集中在用于治疗由细菌、真菌、
球菌 等致病
菌引起的感染性皮炎和因食物、花粉等引起的过敏性皮炎的药品。尤其是用于治疗真菌
感 染引起的皮肤病药品,占据
60%
的皮肤病外用药的市场份额。而中成药则以治疗烧伤、
烫伤、皮肤瘙痒症的药品为主,也有少量治疗白癜风、牛皮癣等慢性疾病的产品。皮肤
科外用药常见的 剂型为乳膏剂、霜剂和溶液剂。
市场分析
国内皮肤病用抗真菌药是最主要的皮肤病药物,占整个市场的一半以上,其中辉瑞
公 司的氟康系列产品(大氟康等)
、西安杨森的施皮仁诺(伊曲康唑)
、派瑞松(硝酸益
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