关键词不能为空

当前您在: 首页 > 育儿 >

盲袢综合征甾体药物

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-02-05 22:53

瘦身吸脂术-牙龈疼怎么办

2021年2月5日发(作者:肾上腺素的药理作用)
甾体药物

体激素是一类稠合四环脂烃化合物,
具有环戊烷并多氢菲母核。< br>甾体激素类药物的化学
结构由
A

B

C

D
四个环稠合的而成,
A

B

C
环为六 元环,而
D
为五元环。理论上
这四个环有多种稠合方式,但主要以两种方式存在,即< br>5-
α
系和
5-
β
系,
5
β
-系为
A/B
环顺
式稠合,而
5
α
-
系为
A/B
环反式稠合,这主要是有
5-H
的取向不同所成。

20< br>11
1
2
19
9
10
5
4
1218
17
13
21
C
8
7
D
1615
A
3
14
C
H
3
C
H
3
C
H
3
C
H
3
B
6




























5
α
-
系的构象式



















5
β
-
系的构象式
< br>但天然存在的甾体激素均为
5-
α
系。
其四个环都是反式稠合。
C5

C8

C9


C10


C13


C14
为手性碳原 子。当环上取代基在环平面的上方时,用
β
-
表示。在环平面的下方时,用
α
表示。
当甾体母核平面平放在纸平面上时,
虚线表示取代基在环的下方,
为< br>α
取代;
实线表
示取代基在环的上方,为
β
取代。甾体
A

B

C
环一般以椅式构象存在,
D
环以半椅 式构
象存在。
甾体药物按化学结构可将它们分为雌甾烷类、
雄甾烷类及孕甾烷类化合物 。
若按其
药理作用分类,可分为性激素及皮质激素;

C
H
3
C
H
3
C
H
3
C
H
3
C
H
3
C
H
3

孕甾烷












雄甾烷













雌甾烷

他们之间的相互关系为:



























雌性激素























雌甾烷








































雄性激素

性激素






雄性激素






















雄甾烷








































蛋白同化激素

甾体激素


















孕激素










































糖代谢皮质激素








孕甾烷














肾上腺皮质激素





































盐代谢皮质激素


第一节

雄性激素及同化激素

雄性激素是维持雄性生殖器的发育及 促进第二性征发育的物质。
雄性激素还具有蛋白同
化活性,能促进蛋白质的合成,抑制蛋白质的 代谢,使肌肉生长发达,骨骼粗壮。临床上雄
性激素用于内源性激素分泌不足的补充疗法。
而蛋 白同化激素用以治疗病后虚弱和营养不良
的病人。

1
、雄性激素及同化激素

雄酮为从动物尿中提取得到,为第一个被发现具有 雄性激素作用的物质,但效力太弱,
无实用价值。
睾酮
(Testosterone)
是从动物睾丸中分离得到作用较强的内源性雄性激素。

他天然雄性激素还有雄烯双酮 、雄烯三酮、
11
β
-
羟基
-
雄烯双酮等。
O
H
H
H
O
H
O



H
H
H
O
H




睾酮在消化道易被破坏,因此口服无效,为增加其作用时间,将
17
位的羟基进 行酯化,
可增加脂溶性,减慢代谢速度,如丙酸睾酮(
Testosterone propionate)
。考虑睾酮的代谢易发
生在
C -17
位。因此,在
17α
位引入甲基得甲睾酮
(Methyltestosterone)
,因 空间位阻使代谢受
阻,故可口服。

对雄性激素的化学结构改造主要目的是获得蛋白同 化激素。雄性活性的结构专一性很
强,
对睾酮的结构稍加变动就可使雄性活性降低及蛋白同化活 性增加。
但要做到完全没有雄
性活性是十分困难的,因此,雄性激素活性仍是蛋白同化激素的主 要副作用。





睾酮的结构中引入卤素或除去
19-
角甲基可显著增加蛋白同化作用,
降低雄性激素作用。
如氯司替勃
( Clostebol)
和苯丙酸诺龙
(Nandrolone Phenylpropiona te)

对甲基睾丸素
A
环进行改
造,亦能增强蛋白同化作用,明显 降低雄性化作用,如羟甲烯龙
(Oxymetholone)
和司坦唑醇
(Stano zolol)
及达那唑
(Danazol)


C
H
3
O
H
C
H
3
C
H
3
O
H
C
H
3
HO
C
H
C
H
3C
H
3
O
H
C
H
3
C
H3
H
N
N
H
O
C
l
O

氯司替勃














羟甲烯龙












司坦唑醇

雄性激素的体内代谢主要由三种途径:芳构酶、
5
α-
还原酶和
17
β
-
脱氢酶。


OH
OH
OH




















5
α
-
还原酶



















芳构酶














5
α
-
二氢睾酮

















睾酮








H

O
















雌二醇

O
O
H
17
β
-
脱氢酶
17
β
-
脱氢酶

17
β
-
脱氢酶

O
O
O























5
α
-
还原酶




















芳构酶

O
5
α
-
雄甾二酮




O













4
-
雄烯二酮




H


O













雌酚酮






H









OH
OH
3
α
-
脱氢酶

5
α
-
还原酶

O








































3
α
-
脱氢酶


H
O
O
H
O
H
H
H

*
甲睾酮

C
H
3
O
H
C
H
3
C
H
3
H
O

25
化学名 为
17
α
-
甲基
-17
β
-
羟基雄甾-4-

-3-
酮。

本品为白色或类白色结晶性粉末,略有吸湿性,
[α]
D

+79°
~+85°
(C=1,
乙醇
)

mp.163~
167
℃。

在主要用于男性缺乏睾丸素所引起的各种疾病,
亦可用 于女性功能性子宫出血和迁移性
乳腺癌等,但本品对肝脏有一定毒性。女性大剂量使用本品具有男性化的 副作用。

雄性激素的
A
环和
B
环的稠合方式对活性有较大 的影响,反式稠合时有活性,而顺式稠
合无作用。
A
环的扩环或缩环,
都将失 去活性。
3-
酮和
3
α
-
羟基的引入均能增加其雄性作用。
另外,
17
β–
羟基对保持雄性作用是至关重要的。
17
α
-
羟基化合物无雄性作用。
17

引入甲基
可阻碍
17
β
-
脱氢酶的代谢,而有利于口服。

*
丙酸睾酮

O
C
H
3
C
H3
H
O
O
H
C
H
3
化学名为
17
?
-
羟基雄甾
-4-

-3-
酮丙酸酯。
本品为白色或类白色结晶性粉末,
在氯仿中易溶,
乙醇中溶解,
植物油 中略溶在水中不
溶,
mp.118-123
℃,
[α]
25
~+90°


D
+84°
由于具有△
4
-3-< br>酮的不饱和酮的结构部分存在,具有紫外吸收。丙酸睾酮为睾酮的长效
衍生物,注射一次可维持药 效
2~4
天。

O
A
l(O
C
H
(C
H
3
)
2
)
3
O
M
nO2
H
O










O
O





O
H
O
H

H
O
(





O
O
O

*
苯丙酸诺龙

O
C
H
3
O
H
H
O

化学名为

17
?
-
羟基
-
雌甾
-4-

-3-

-3-
苯丙酸酯。

本品为白色或类白色结晶性粉末,几乎不溶于水,
[α]
25
~+51°

mp.182
℃。

D
+48°苯丙酸诺龙为
19-
位失碳雄激素类化合物,由于
19
位失碳后,其雄激 素活性降低,但
蛋白同化激素活性相对增高。
为最早使用的蛋白同化激素类药物,
用于 烫伤,
恶性肿瘤手术
前后、
骨折后不愈合和严重骨质疏松症、
早产儿、
株儒症及营养吸收不良、
慢性腹泻和另外
一些消耗性疾病。长期使用时有轻微男性化倾向及肝 脏毒性。

*
达那唑

C
H
3
O
H
C
C
H
3
N
O
H
C
H

化学名为
17
α
-
孕甾
-2

4-
二烯
-20-
炔并
[2

3-
d
]
异噁 唑
-17
β
-
醇。

本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末 ,氯仿中易溶,在水中不溶。
[
α
]
25
~+27°
,
D
+21°
mp.223~230
℃。

本品为弱雄激素,
兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用,
无孕激素和雌激素活性,
其作用
点为下丘 脑

垂体

卵巢轴,
能抑制促性腺激素的分泌和释放,
并作 用于卵巢,
影响性激素
的合成,
使体内雄激素水平下降,
抑制子宫内膜及异位 子宫内膜组织生长。
本品主要从尿排
泄,其代谢物为
l-
羟甲基乙炔睾酮。临 床主要用于治疗子宫内膜异位症、纤维性乳腺炎、男
性乳房发育、痛经等。还可用于性早熟、系统性红斑 狼疮、血友病、自发性血小板减少性紫
癜等。

2
、抗雄性激素药物


1
)雄激素生物合成抑制剂

由于

-
还原酶能将睾酮转化为活性极强的内源性雄性激素二氢睾酮,所以选择性抑



-
还原酶,它能有效的降低血浆和前列腺组织中的二氢睾酮的浓度。产生雄激素拮抗作
用,临床上用于治疗良性的前列腺增生。如非那雄胺(
Finasteride

。< br>
*
非那雄胺





O

CH
3
CH
3
NHC(CH
3
)
3





化学名为
17
β
-(N-
特丁基氨基甲酰基
)-4-
氮杂
-5
α
雄甾
-1-

-3-






本品为白色结晶,
mp. 257
℃,也有报道为
mp.252-254℃,
[
α
]
405
-59°
(c = 1 MeOH)


非那雄胺为

-
还原酶抑制剂,阻断体内 睾酮还原成二氢睾酮,增加体内睾酮的量,临
床用于良性的前列腺增生的治疗。

CH
3
OH
CH
3
O
N
H
H

CH
3
CH
3
OH

5
α
-
还原酶


O
O
H


睾酮


























二氢睾酮







2
)雄激素受体拮抗剂

该类药物能拮抗二氢睾酮对受体的作用,
阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应,
可用
于治疗痤疮、女性男性化、前列腺增生和 肿瘤。如氟他胺
(Flutamide)
和它的
α
-
羟基代谢物能< br>与二氢睾酮竞争雄激素受体,临床用于前列腺癌的治疗。

*
氟他胺

O
O
2
N
N
H
C
H
3
C
H
3
F
3
C

化学名为
2-
甲基
-N-[4-
硝基
-3-(
三氟甲基
)
苯基
]丙酰胺。


本品
mp. 111.5-112.5
℃,临床用于治疗抗雄性激素,治疗肿瘤。


第二节

雌性激素

雌性激素是促进雌性动物第二性征发育及性器官 成熟的物质,由雌性动物卵巢分泌产
生。雌性激素与孕激素一起完成女性性周期、妊娠、授乳等方面的作 用。此外,还有降低血
胆固醇作用。
临床用于雌激素缺乏症、
性周期障碍等,
也用于治疗绝经症状和骨质疏松、

腺癌和前列腺癌。

1
、甾体雌激素


雌酮、雌三醇及雌二醇(
Es tradiol
)从孕妇尿及卵泡中分离得到内源性雌性激素。许
多组织能将雌二醇与雌酮相互 转变,经代谢最后形成雌三醇。其中雌二醇的活性最强。

C
H
3
O
C
H
3
O
H
C
H
3
O
H
O
H
H
O
H
O
H
O


雌酮

雌二醇

雌三醇

内源性雌激素在肠道大部分被微生物降解,
虽有少量在肠道可有部分 被迅速吸收,
但在
肝脏又被迅速代谢。所以口服几乎无效。雌二醇有极强的生物活性,
10
-8
~10
-10
mol/L
的浓度
对靶器官即能表现 出活性。
因而,
以雌二醇为先导物的结构改造的主要目的往往不是为了提
高活性,而是 为了能够口服或能够长效。为了延长半衰期,对雌二醇的两个羟基进行酯化,
如雌二醇的
3-< br>苯甲酸酯、
3

17-
二丙酸酯、
17-
戊酸酯或< br>17
-
环戊基丙酸酯等,都可在体内
缓慢水解释放出雌二醇而延长疗效。此外 、在雌二醇
17
α
-

引入乙炔基得到炔雌醇

E thinylestradiol
),因增大了空间位阻,减少了代谢,而成为口服有效药物。

3
位引
入环戊基得炔雌醇醚(
Quinestrol
),为长效口 服避孕药。

*
雌二醇

C
H
3
O
H
H
H
H
O

化学名为雌甾
-1,3,5(10)-
三烯
-3,17
β
-
二醇。

本品为白色或乳白色结晶性粉末,在空气中稳定。
[
α]
25
~+82°

mp.175~180
℃。
D
+75°
雌二醇是以雌烷为母环的化合物,
A
环以芳香环为其结构特征 ,
因而甾体无
19
位甲基,
C3
的酚羟基具有弱酸性与
C1 7

β
-
羟基保持同平面及
0.855nm
的距离。在体内 雌二醇通
过代谢形成雌三醇以及在
3-
位或
17-
位羟基形成硫酸酯 或葡萄糖醛酸酯的钠盐的形式成为水
溶性化合物从尿中排出。

17-
位羟基 在体内经氧化代谢成为酮羰基,形成雌酮,而失去活性。为减少代谢及延长
作用时间,通常将
1 7-
位羟基用苯甲酸酯化,得到长效化合物。

本品为雌激素,临床上用于治疗卵巢功 能不全所引起的病症,如更年期障碍、子宫发
育不全及月经失调等。

*
炔雌醇

C
H
3
O
H
C
H
H
H
O

化学名为
3-
羟基
-19-
去甲
-17
α
-
孕甾
-l,3,5(10)-
三烯
-20-

-17-
醇。





本品为白色或类白色结晶性粉末
,
因分子中存在酚羟基,故可溶于氢氧化钠 水溶液中,
[a]
25
~-31°
(C

0.4
, 吡啶
)

mp.180~186
℃。

D
-26°
炔雌醇为一种口服有效的化合物。这可能是由于
17
?
位引入乙炔基之后,在 肝脏中
17
?
羟基的硫酸酯化代谢受阻,
在胃肠道中也可抵御微生物的降解作 用的原因所致,
其口服活性
是雌二醇的
10~20
倍。现在已成为口服甾体避 孕药中最常用的雌激素组份。

本品存在
-C

CH
基,它 的乙醇溶液遇硝酸银试液产生白色炔雌醇银沉淀。

炔雌醇与孕激素合用有抑制排卵协同作用, 并可减轻突发性出血等副反应,和炔诺酮
或甲地孕酮配伍制成口服避孕片。

若进一步 将它的
3-
羟基醚化,
特别是环戊醚化后的产物乙炔雌二醇
-3-
环 戊醚
(炔雌醚)

不但保持了口服活性,
醚化产物的脂溶性增大,
化 合物能在体内脂肪小球中贮存,
慢慢降解
后离解出
3-
羟基化合物而起作用,
由于醚键在体内的代谢更加复杂及缓慢,
因而它是一种口
服及注射长效雌激素。

2
、非甾体雌激素

非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物,
与 雄激素不同,
雌激素对甾体母核的需求并不
严格。加之从天然植物资源中未发现有
A< br>环芳香化的甾体来源,因此促使人们寻找结构简
化、制备方便的合成代用品。幸运的是在新药开发 过程中经筛选,至少发现有
30
类以上、
1000
多种非甾体化合物显示有雌 激素活性。其中己烯雌酚(
Diethylstilbestrol
)是人工合成
的非 甾体雌性激素,活性较强。

*
己烯雌酚

C
H
3
O
H
H
O
H
3
C








化学名为
(E)-4

4’
-(1

2-
二乙基
-1

2-
亚 乙烯基
)
双苯酚。

本品为无色结晶或白色结晶粉末;
mp.169~172
℃。

己烯 雌酚可以很快从胃肠道吸收,
在肝脏中失活很慢,
口服有效,
多制成口服片剂应用,< br>也有将它溶在植物油中制成油针剂。

反式结构的己烯雌酚有效,
顺式异构体无 效,
这是由于反式己烯雌酚与天然雌激素的空
间结构极相似,如分子长度和宽度分别为
0.855nm

0.388nm


己烯雌酚含有两个酚羟基,因 而与
FeCl
3
能呈色反应。而且己烯雌酚的两个酚羟基还是
活性官能团,< br>可利用制备各种衍生物。
目前作为商品的最常用的衍生物是己烯雌酚丙酸酯及
己烯雌酚磷 酸酯和它的钠盐。
前者作为长效油剂使用。
后者主要用于治疗前列腺癌,
考虑到
癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性,
药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯
雌 酚,
提高药物的选择性。
钠盐可制成静脉注射剂。
其药理作用与雌二醇相同,
但活性更强,
口服有效,不被消化液破坏。

该药物的合成路线如下:
O
O
C
H
3
K
C
N
O
CH< br>3
CH
O
O
CH
3
O
H
C
2
H
5
M
gBr
O
CH
3
H
3< br>C
O
O
CH
3
C
H
3
H
O
CH
3
-H
2
O
CH
3
O
CH
3
O
CH
3
O
CH
3
C
H
3
O
CH
H
O
Zn, H
O
A
c
O
C
2
H
5
Br
O
CH
3
C
2
H
5
O
N
a
O
C
H
3
O

3
、抗雌激素类药物

抗雌激素类药也称雌激素拮 抗剂可与雌激素受体持久和强烈结合,
但此药物

受体复合
物不能进入靶细胞 的核,不能与染色体适当结合产生雌激素效应,而达到雌激素拮抗作用,
可用于治疗与雌激素相关的乳腺 癌和控制生育功能

氯米芬(
Clomifen
)是三苯乙烯类雌激素抑制剂 ,靶器官是生殖器官,因对卵巢的雌激
素受体具有较强的亲和力,
通过与受体竞争结合,
阻断雌激素的负反馈,
促进排卵,
治疗不
孕症成功率
20-80%
。他莫昔芬
(Tamoxifen)
的靶器官是乳腺,它对卵巢雌激素受体亲和力较
小 ,而对乳腺中的雌激素受体具有较大的亲和力。因此主要用于治疗雌激素依赖性乳腺癌。
雷洛昔芬(Raloxifen
)的靶器官是骨骼,是近期发现的抗雌激素类化合物,它对卵巢、乳腺
雌激素受体均为拮抗作用,
但对骨骼雌激素受体则产生激动作用。
故在临床上用于治疗骨质疏松。

O
C
l
H
3
C
C
H
3
O
N
C
H
3
O
H
O
C
H
3
N
C
H
3
O
H
S
O
N





氯米芬

















他莫昔芬

















雷洛昔芬


第三节

孕激素、甾体避孕药和抗孕激素

1
、孕激素和甾体避孕药

天然孕激素是雌性动物卵泡排卵后形成的黄体所分泌的激素,主要有黄体酮
(Prog-
esterone)
,又称孕酮。它具有准备和维持妊娠的功能。

O
O

在代谢研究中发现黄体酮被代谢为
5
β
-< br>孕甾烷
-3
α

20-
二醇或其
17
位侧链 被降解的产物,
因而口服活性较低。由于造成孕酮类化合物失活的主要因素为
6
位羟基 化,
16
位和
17
位氧化

3

20二酮被还原成二醇。因而结构修饰主要在
C6

C16
位上进行,即在< br>6
位引入烷基、卤
素、双键或在
17
位引入乙酰氧基等。如
1 7
?
-
乙酰氧基黄体酮的
6
?
-
甲基衍生物,即醋 酸甲羟
孕酮
(Medroxyprogesterone Acetate),
6
-6-
甲基衍生物,即醋酸甲地孕酮
(Megestrol Acetate)


-6-
氯衍生物,即醋酸氯地孕酮(
Chlormadinon e Acetate

,他们都是强效口服孕激素,其
活性分别是炔诺酮(
N orethisterone
)的
20

12

50
倍,均为目前常用的孕激素药物。

O
C
H
3
C
H
3
C
H
3
O
C
O
C
H
3
C
H
3
O
C
H
3
6
O
C
H
3
O
C
O
C
H
3
C
H
3
C
H
3
C
H
3
O
C
O
C
H
3
O
C
H
3
O
C
H
3
O
C
l

醋酸甲羟孕酮







醋酸甲地孕酮











醋酸氯地孕酮

在睾酮的
C17
位引入乙炔基,得到乙炔基睾酮,其雄激素活性很弱,但出现较强孕激
素活性,称为妊娠素(
Ethisterone
);若将
19-
甲基 去掉,则得到孕激素活性为妊娠素
5

的炔诺酮,
而且可口服,
其庚 酸酯的植物油剂为更长效的避孕药。
在此基础上进一步研究开
发了一批口服避孕药,如在炔诺酮
18
位增加一个甲基得左炔诺孕酮(
Levonorgestrel
),孕< br>激素活性增强
20
倍。

O
H
C
H
O
H
CH
O
H
CH
O


O



O





*
黄体酮

O
C
H
3
C
H
3
H
O
C
H
3
H

化学名为孕甾
-4-

-3

20-
酮。

本品为白色结晶性粉末。黄体酮有两种晶形,在稀醇溶液中结晶得
?
-
型为棱 柱状结晶,
在石油醚中结晶得
?
-
型为针状结晶。
熔点亦因晶型而有 差异,
前者为
129
℃,
后者为
121
℃。
用乙醇 为溶剂所制得的为
?
型。
但二者生物活性无差别。
β
-
型长 期放置后熔点升高,
部分转
变为
α
型,
α
-
型则无 变化。比旋光度为
[
?
]
25
~+198°
(乙醇
C=1
)比旋度数值受温度
D
+193°
变大的影响较大。具有△
4
-3-
酮的紫外吸特征。

本品
C-20
位上具有甲基酮结 构,可与高铁离子络合;与亚硝酰铁氰化钠反应则生成蓝
紫色的阴离子复合物。
黄体酮的合成中 间体也呈类似的阳性反应,
其他常用的甾体药物则均
不显蓝紫
色,而
呈淡紫色
或不显
色。本
品与碳
基试剂
如盐酸
羟胺反
应生成二
肟,
mp
238~240
℃。与异烟肼反应则生成浅黄色的异烟腙化合物。

瘦身吸脂术-牙龈疼怎么办


瘦身吸脂术-牙龈疼怎么办


瘦身吸脂术-牙龈疼怎么办


瘦身吸脂术-牙龈疼怎么办


瘦身吸脂术-牙龈疼怎么办


瘦身吸脂术-牙龈疼怎么办


瘦身吸脂术-牙龈疼怎么办


瘦身吸脂术-牙龈疼怎么办



本文更新与2021-02-05 22:53,由作者提供,不代表本网站立场,转载请注明出处:http://www.xapfxb.com/yuer/443024.html

甾体药物的相关文章