阴道成形术肺纤维化是一个棘手的临床问题没有有效的治疗方法

2021年2月5日发(作者：月经后一周减肥)
Always cleave up your mess: targeting collagen degradation to treat tissue fibrosis
William McKleroy, Ting-Hein Lee, and Kamran Atabai
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Jun 1, 2013; 304(11): 709
–
721
前言

肺纤维化是一个棘手的 临床问题目前没有有效的治疗方法。正常肺组织中胶原蛋白不断合成分解，两者之
间存在精确的平衡以维 持正常组织的结构。肺损伤会导致胶原蛋白的合成和降解速率均增加。胶原蛋白的讲
解对防止肺损伤后永 久疤痕组织的形成至关重要。纤维化肺组织中由于胶原蛋白的合成快于降解从而导致细
胞外胶原纤维的积 累。胶原蛋白的讲解分为细胞外和细胞内两个途径。细胞外途径中裂解胶原纤维的蛋白水
解酶包括金属蛋 白酶。目前描述不太清楚的细胞内途径包括胶原蛋白碎片与成纤维细胞和巨噬细胞结合摄取
后被溶酶体降 解。两条途径之间以及它们和纤维化形成之间存在复杂的关系。肺、肾和皮肤纤维化与降解环
境受损相关 。目前关于纤维化的研究重点多放在了解调节胶原蛋白的合成。近来有报道表明胶原蛋白的转化
和降解在 严重纤维化组织中起到更重要的作用。本文对胶原蛋白的细胞内外降解途径在纤维化发展的过程所
起到的 作用进行评价，考察肺纤维化是否可以定义为基质降解障碍疾病而不是机制合成增加。

肺间质 纤维化的特征是富含胶原蛋白的基质代替了正常的肺泡结构，是肺损伤的共同病理反应。肺急性损
伤修复 中的异常重构，全身性自身免疫和炎性疾病以及无可识别前因的特发性疾病均可导致纤维化。一旦发
生肺 纤维化，没有有效的药物干预可以逆转该过程，导致患者一致存在显著的肺损伤，在许多情况下还会逐
渐 恶化最终导致死亡。与胶原蛋白相关的基本生物过程合成、沉积、吸收，纤维化瘢痕的组成成分以及决定
组织结构的胶原蛋白合成降解之间平衡等均是动态过程。纤维化的发展过程中这种动态平衡被破坏而有利于
基质的合成。从这个角度看，肺纤维化是基质降解障碍和过度合成的共同结果。肺纤维化的发病机制复杂。
肺纤维化的临床影响

纤维化是许多不同肺损伤最后共同的过程。
实质 损伤后
ECM
的增加属于正常反应，
ECM
的增加用于为了
保全组织 而进行的组织修复和重构。正常组织的代偿性重构出错时就会发生纤维化。肺部感染后可能会发生
肺纤维 化，如部分慢性阻塞性肺疾病患者对香烟烟雾的反应，对药物和放射治疗的反应，间质性肺部疾病。
虽然 许多不同的病因可引起肺纤维化反应，但持续性和进展性的纤维化仅发生在某些疾病中。单次肺部感染
很 少引起纤维化。急性细菌性肺炎，甚至非常严重的情况下纤维化剩余部分一般不影响患者寿命长度和生活
质量，在许多情况下都可通过组织重塑离开接近正常的肺结构得以好转。感染的反复发作可导致一个显著纤
维化反应如囊性纤维化。
急性呼吸窘迫综合征
（
ARDS
）
患者纤 维增生阶段的特点是空气空间内富胶原物质的
积聚和严重气体交换异常。有趣的是，顺着时间的推移可以 有解决纤维反应的方法。

间质性肺疾病引发的肺纤维化更具有危险性，它是一个不断前进的过 程。在一些疾病的进程，它们共同构
成了
ILD
、普通型间质性肺炎（
UIP /IPF
）
，通常被称为特发性肺纤维化（
IPF
）
，预后最差。虽 然大多数疾病对
治疗的响应与潜在病因的程度有关，
UIP
确诊后的平均预期寿命为< br>3
年，处于中值寿命。

胶原蛋白的过度合成

胶原蛋白的过 度合成是肺纤维化的必须因素。胶原蛋白由成纤维细胞和肌成纤维细胞合成。肌纤维母细胞
由成纤维细胞 分化而来，表达
α
-
平滑肌肌动蛋白，与其它成纤维细胞相比分泌更多的胶原蛋白和细 胞外基质
成分。纤维化组织中分化为肌成纤维细胞的成纤维细胞的来源还存在争议，局部成纤维细胞迁移 进入肺泡空
间，局部上皮细胞通过上皮间质转化使细胞表达间充质标志物，周细胞肺癌和胸膜间皮细胞转 化为肌成纤维
细胞，单核细胞谱系的骨髓来源细胞（成纤维细胞）的在损伤部位的定位。肺中局部成纤维 细胞的积聚可能
会刺激其他来源的细胞产生肌成纤维细胞。虽然不同来源细胞确定的重要性还不清楚，但 是已有证据证明肌
成纤维细胞的不同来源与疾病具有病理相关性。例如博莱霉素损伤后，趋化因子
CXCL12
的中和抗体可防止
纤维细胞积聚，使胶原蛋白的积累量降低
50
％以上。同样，预防
EMT
可降低博莱霉素诱导的肺纤维化。

胶原蛋白的合成、加工和结构

在适当的刺激和环境中，成纤维细胞和肌成纤维细胞的
mRNA
的转录产物增加。翻译产物胶原前肽在内
质网中进一步修饰包括脯氨酸和赖氨 酸残基的羟基化，赖氨酸残基的糖基化和二硫键合成后形成由三个前肽
组成的三螺旋结构。然后通过高尔 基体分泌到细胞外，肽酶的进一步处理导致的成熟单体胶原分子的形成。
在
I
型胶原蛋 白中五个单体胶原蛋白分子组成一个微纤维，由多个
67
纳米交错而成，形成一个独特的带型称
为
D-period
。微纤维相互交错形成胶原原纤维。微纤维间和内部的交叉连接链 由赖氨酰氧化酶作用于赖氨酸
和羟赖氨酸残基后产生的醛基形成。胶原纤维束形成胶原纤维。广泛的交联 和微纤维的右手超扭曲结构给胶
原纤维提供了拉伸强度。坏血病患者胶原蛋白的合成错综复杂，此时若患 者的饮食缺乏蔬菜和水果则无法形
成疤痕和维持结缔组织的完整性。脯氨酸羟化酶需要抗坏血酸维生素< br>C
来完成脯氨酸羟基化的过程。羟脯氨
酸是维持胶原分子的三重螺旋结构稳定的必须物质 。
因此缺乏抗坏血酸维生素
C
会使胶原蛋白分子更易降解。
胶原原纤维的结构 和定位对胶原蛋白和其细胞外基质配体的相互作用很重要。及确认结合位点的分子有整联
蛋白、金属蛋白 、纤维连接蛋白、蛋白多糖、

血管假性血友病因子（
vWF
）等。许多结 合分子对体内胶原
蛋白的形成非常重要。有趣的是部分位点被胶原蛋白预测微纤结构掩盖，因此不能随时 与配体相互租用。事
实上胶原蛋白与配体不是物理结合的，这表明胶对原蛋白的结构预测是不完全正确的 或体内胶原蛋白的结构
在不断变化。胶原蛋白结构的可塑性数据表明在胶原酶裂解位点处胶原蛋白存在部 分未折叠构象。此外，在
体温下的胶原是热力学不稳定的，更容易被蛋白水解降解。胶原降解位点的易接 近性可能对损伤后纤维化的
解决特别重要。一种可能性是纤维化胶原主要存在一个较难实施降解的构象中 。

纤维化组织中胶原蛋白的结构和组成

纤维化组织中胶原蛋白的结构与正 常组织中不同。未受损肺组织中主要含
I
型和

III
型胶原

，
I
型胶原约
为

III
型的三倍。对许多活体组织样本的研究发现
III
型含量增加并且在肺纤维化 早期
I
型和

III
型胶原的总
量增加。但是在已形成瘢痕 的地区几乎只有
I
型胶原。
1970
和
1980
一个关于< br>IPF
的研究，主要增加的是
I
型
胶原占总胶原的
80%。研究表明在
IPF
除了总胶原量的增加外还存在一个向较低弹性
I
型胶 原的移位，推动
了病理生理异常的纤维化。
I
型胶原的一个相关性增加在
AD RS
和肝纤维化患者中也得到证实。

除了瘢痕组织中表达的胶原蛋白类型不同外还有 一些与胶原交融的
ECM
分子的合成也增加。例如在肝纤
维化组织中纤维连接蛋白、弹 性蛋白、层粘连蛋白、透明质酸酶、硫酸软骨素、硫酸肝素蛋白多糖和粗纤维
调节素均增加。同样在肺纤 维化组织中弹性蛋白、纤连蛋白、透明质酸、蛋白聚糖均增加。
ECM
分子聚集的
这种 独特结构为基质重塑途径造成了挑战，还可能会阻止蛋白水解酶与胶原蛋白的结合位点的结合。此外，
一 些基质分子还参与纤维化过程的调节。核心蛋白聚糖是肺纤维化患者中被成纤维细胞过度拉伸的一个小蛋
白聚糖由于具有促进纤维形成和抑制促纤维化细胞因子
TGF-
β
活性的双重作用，因 此具有抑制纤维化的潜在
功能。
TGF-
β
通过促进小纤维的形成降低胶原的 重吸收可降低核心蛋白聚糖的合成，长期存在的结缔组织相
关的纤维化与核心蛋白聚糖的增加相关联，蛋 白聚糖在调节纤维化的重要性是显而易见的，数据表明通过病
毒将核心蛋白聚糖递送到小鼠鼻内可以防止
TGF-
β
和博莱霉素诱导的纤维化。

优先生产促纤维化
ECM
异构体分子是另一种机制，可通过改变
ECM
加重纤维化反应。含附加的
III
型结
构域（
EDA
）的纤连蛋白的剪接变体是由
TGF-< br>β
诱导，剪接变体可促进
TGF-
β
依赖性诱导成肌纤维细胞和肝纤维化。成纤维细胞过度分泌的
EDA
散布在
IPF
患者的组织切片的成 纤维细胞和胶原组织之间。博莱霉素不
能诱导
EDA-
缺失小鼠发生肺纤维化。

赖氨酰氧化酶介导产生的胶原蛋白交联是另一个重要的结构修饰，可以阻止纤维降解。纤维化状态下 赖氨
酰氧化酶的表达和羟基化懒氨酸残疾的比例增加。交联增加和交联方式的改变与真皮纤维化、肺部< br>ARDS
、
心肌纤维化和肺纤维化相关。最近一项研究表明抑制赖氨酰氧化酶样
-2
可阻碍博来霉素诱导的肺纤维化并逆
转已形成的纤维化。纤维化部位的胶原排列方向也会改 变。与正常皮肤中的胶原相比瘢痕组织中的胶原相比
较于上皮表面有更多平行方向排列的胶原。总而言之 这些数据表明在纤维化部位的胶原类型、羟基赖氨酸含
量、排列方向、交联方式、与胶原相作用的分子都 有所不同。

肺中胶原蛋白的转化

如上面所述，适当的刺激可以导致肺中胶 原蛋白的合成增加。但是并不是所有的胶原蛋白都会转化为胶原
纤维。
新合成的胶原蛋白可以在 被分泌到细胞外之前或转变成
ECM
中纤维之前被分解。
一些研究表明随着年
龄的增长新合成的胶原蛋白在分泌到细胞外之前的分解增加同时细胞外胶原蛋白的分解降低。胶原蛋白成为
ECM
的一部分可能经历不断重构。人肺外植体的研究表明成人肺不断合成胶原蛋白，成年大鼠肺中胶 原蛋白
不断转化。
有研究实验测量标记的羟基赖氨酸交联主张一旦胶原蛋白交联就可稳定的成在
ECM
中很少或者几
乎没有降解。更多近期研究运用氘标记的水代替啮齿动物饮用水， 通过质谱对胶原蛋白中氘标记氨基酸的测
定来评估胶原蛋白的代谢动力学。该技术可以为休眠状态和损伤 后小鼠胶原蛋白合成和分解的详细数据。摄
入氘标记的水
14
天后，
正常成年 肺组织中新合成的胶原蛋白大概有
10%
，
经过单次博来霉素刺激后新合成的
胶原蛋白含量增加到
40%
并且总胶原蛋白的含量增加
20%
。这些研究描述 了正常肺和损伤后肺组织中胶原蛋
白的转化动力学。该技术不能确定胶原蛋白的分解速率是否该变，胶原 蛋白是更难还是更容易分解。认为在
肺纤维化组织中稳定去羟基赖氨酸正亮氨酸交联转化为不稳定去羟基 赖氨酸正亮氨酸交联的速率增加可以保
护
“
纤维化的胶原蛋白
”
被酶 降解或机械损伤。需要进一步研究瘢痕组织中的胶原蛋白是否比正常组织中胶原
蛋白不易分解。

胶原蛋白降解的细胞外途径

胶原蛋白降解的分子途径还不完全清楚。胶原代谢是一个两步过程，包括细胞外蛋白酶介导的切割和之后