如何治疗肾结石在胚胎发育及肿瘤发生转移过程中EMT的生物学作用

2021年2月5日发(作者：哈尔滨哪里做人流好)





在胚胎发育及肿瘤发生转移过程中
EMT
的生物学作用












学号：
2120111423
姓名：宋少堂






在胚胎发育及肿瘤发生转移过程中
EMT
的生物学作用


摘要

上皮细胞间质转换
(
epithelial
—
mesenchymal transitions
，
EMT
)
是一种基本 的生
理病理现象，
参与胚胎发育、
组织重建和肿瘤进展，
上皮细胞表型的缺失 及问质
特性的获得是其主要特征。
EMT
最早发现于发育生物学，
Garry
Greenburg
与
Elisabeth
Hay
经细胞实验证明 上皮细胞会暂时丧失他们的细胞极性，并且表现
出具有移行能力的间质细胞特征，正式提出
EM T
的概念。它不仅存在于多细胞生
物的胚胎发生过程中，
同时也存在于多种慢性疾病< br>(
如肾纤维化
)
的发病以及肿瘤
的发展过程。它以上皮细胞极性的丧失 及其间质特性
(
成纤维细胞样的外形，波
形纤维蛋白、
Snail
、
骨桥蛋白基因的表达
)
的获得为主要特征，
并且与肿瘤细胞
的原位侵 袭和远隔转移有着密切的关系。


关键词

胚胎发育

肿瘤的发生与转移
EMT



按照发育生物学观点 ，
个体所有的细胞和结构都是由受精卵在基因调控下按
特定时空顺序发育而来的。
然而 ，
存在于生物体内的肿瘤是非正常的生物体结构，
有史以来极大地威胁着生物体的健康和生命。
发育生物学家认为，
肿瘤是一种特
殊的生命现象，
也是一种特殊的疾病，肿瘤是个体发育中自然选择的产物，
只不
过这种自然选择的结果不利于人体的正常发育和健 康
[1]
.EMT
是胚胎发育的过程
中必需的生理机制，同时在肿瘤的演进中 发挥了关键的作用。本文就
EMT
的现象
及分子机制以及在发育中的研究现状和在肿瘤 的发生、
发展的关系及表达情况做
一些概括性的介绍，旨在从另外一个角度
---发育生物学的角度来看待肿瘤的发
生并寻找一些新的对抗肿瘤的思路。


的概念

多细胞动物由两种形态和功能均不相同的细胞组成，
即上皮 细胞和间充质细
胞。
上皮细胞是粘连细胞，
它们通过细胞与细胞间的粘连复合体紧密连 接形成连
贯的细胞层。上皮细胞呈现顶
-
基地极性，这一特性使它们可以定位于基底膜 ，
由基底膜将上皮细胞与其它组织分开。
相反，
间充质细胞没有极性，
并且缺 乏细
胞细胞间的连接，
所以，
它们可以在细胞外基质间独立移动。
上皮细胞和 间充质
细胞两种细胞表型并不是不可逆转的，
在胚胎发育过程中，
细胞可以在上皮细胞
和间充质细胞两种状态间转换
[2]
。上皮细胞间质转换及间充质细胞上皮转换，这< br>两个概念是由
Elizabeth Hay
在
40
年前首次提出的。他 利用一个鸡原肠胚模型，
提出观点：
上皮细胞可以经过表性改变转化为间充质细胞，
相 反，
间充质细胞也
可以恢复成上皮细胞。
EMT
这一进程是早期脊椎动物胚胎 发育中胚层形成和细胞
迁移的基础。
EMT
的过程可以分为几个自发发生的步骤
[3]
，首先，上皮细胞发生
变化，能够接受
EMT
诱导信号的刺激；其次 ，这些刺激信号促使上皮细胞的细胞
间紧密连接复合体分裂并使其丧失顶
-
基地极性； 此外，细胞骨架的改变是细胞
可以独立迁移的关键因素。同时，蛋白酶激活降解基底膜允许细胞侵入。最 后，
在
EMT
的过程中，细胞获得迁移和侵袭的能力使它们能够穿越细胞外基质。




的生物学标志

许多不同的生物学标 记被用来阐明
EMT
的发生。这里我们列举出其中的一部
分，它们有的在
EM T
的过程中表达增加有的降低。

2.1
细胞表面标志

钙连接素
(cadhefrins)
钙连接素是一种跨膜糖蛋白，主要参与细胞间的 连
接，
分为
E-cadherins
，
P-cadherins和
N-cadherins
三种，
而
E-cadherins
是 其中
影响肿瘤侵袭转移较重要的一种，同时，也是
EMT
的关键分子
[4]< br>。具有侵袭性的
肿瘤细胞重新表达
E-cadherin
可以逆转肿瘤细胞的侵 袭性。
维持稳定的细胞连接
需要
E-cadherin
，抗
E-ca dherin
抗体可以破坏细胞间连接，从而诱发
EMT
。
E-cadher in
可与
β
-
连环素
(
β
-catenin)和
α
-
环素
(
?
α
-atenin)
结合，形成
E-cadherin-
β
-
连环素复合体，
其与肌动蛋 白细胞骨架的正确连接对于细胞间粘
附的稳定相当重要

。
E-cad
的表达下调或抑制可以开启
EMT
，并导致肿瘤的浸润
及转移。
E-cad
的表达与肿瘤的侵袭能力呈负相关。除了
E-cad
表达的丧失，
EMT过程中还可伴有其他钙连接素的生成。另一种钙黏蛋白，
N-
钙黏蛋白
(N-ca d)
在
EMT
发生后表达增加
[5]
。与
E-cad
的作用相反，在间质型细胞中，
N-cad
具有促进
肿瘤细胞运动和转移的作用，而 且其介导肿瘤细胞的侵袭作用可超过
E-cad
介导
细胞间的黏附作用。
因此 ，
Cavallaro
等提出
cadherin-switch
学说。
即上皮细胞
发生间质细胞表型转化时，
伴随
E-cad
的丢失和
N -cad
的表达，
该学说有力支持了
恶性肿瘤是由良性肿瘤进一步发展而来的观点。< br>
2.2
细胞骨架标志

FSP1
是
Ca
2+
结合
S100
蛋白家族的成员之一，
它是检测
EMT
的 一个典型的成纤维
细胞的标志。在肿瘤模型中，转移性的细胞多为
FSP1
表达阳性< br>[6]
。异位表达
FSP1
也可以促进
EMT
进程。
但
FSP1
作为
EMT
的生物标志存在局限性，
不适用与原始间充< br>质细胞的形成
[7]
。


另外一个反向的指标是中间 丝状体
Vimentin
，
Vimentin
的表达水平与肿瘤的
侵 袭和转移能力正相关，可以作为肿瘤细胞的生物指标。

?
α
-SMA
是
actin
家族成员之一，在乳腺癌中已证实其与乳腺癌细胞发生密切相
关
[8]
。


β
-Catenin
是在
EMT
中发挥着双重作用
[9,10]
：
一方面，
它连接钙粘连到细胞骨架 ，
另一方面，它与
(TCF)/LEF
共同形成转录因子复合体。
β
-Catenin
的活性调节主
要是通过不同的机制调控其在胞浆中的水平来实现的。
β
-catenin/TCF/LEF
复合
体可以直接调控
EMT
相 关基因表达
[11]
。在正常上皮细胞和非侵袭肿瘤细胞，
β
-cateni n
定位于细胞膜，而在细胞发生
EMT
后，
β
-catenin定位于细胞浆或细胞
核。

2.3
.
细胞外蛋白

Fibronectin
是一种高分子糖蛋白作为细胞连接纤维性细胞外基质的脚架[12]
。
在
EMT
过程中它表达上调。原始基底膜的主要组分之一IV
型胶原，层粘连蛋白，
巢蛋白和硫酸盐蛋白聚糖均在
EMT
过程中下 调，
其中，
层粘连蛋白是
EMT
最为确认
的生物标记
[13 ]
。