手术治疗眼袋-王琳娜
一
肿瘤流行病学
肿瘤流行病学
肿 瘤流行病学是研究人群中肿瘤的发生、发展、分布规律及其影响因素的一门学科,以阐明肿瘤的流行规律、拟订肿 瘤
的防治对策及检验肿瘤防治对策效果。
肺癌危险因素
1.
吸烟;
2.
职业因素:接触砷的无机化合物、石棉、二氯甲醚、铬及其他 化合物,镍冶炼、芥子体、氯乙烯、煤油、焦油和石油
中的多环芳烃,烟草的加热产物、硫酸烟雾等;< br>
3.
氡:广泛存在于自然界的土壤、岩石、建筑材料中;
4.
空气污染:城市中每天燃烧的大量化石燃料以及柏油路的铺设和机动车辆的使用,均可导致居民密集区空 气的污染;
5.
饮食营养失衡:
(体重下降)在致癌的环境因素中,饮食 和营养是重要构成部分,营养状况能够通过改变表遗传来导
致癌症发生,尤其是维生素和必需氨基酸;< br>
6.
人乳头瘤病毒感染;
7.
机体免疫力低下,内分 泌失调,及家庭遗传对肺癌的发生
/
可能起到一定作用。
二
癌基因与抑癌基因
癌基因
基因组中存在的一类能促进细胞分裂并有潜在致癌作用的基因。
癌基因活化的机制
逆转录病毒的转导;病毒插入,进入或靠近宿主细胞原癌基因而增 强后者的表达;点突变,在
ras
癌基因中特别重要;
染色体移位,不同染色体的一部 分合并,造成基因重排,表达增加,如
CML
患者
9
号和
22
号染色体移位;基因扩增。
抑癌基因
是一类可以抑制细胞分裂,并有抑 制癌变作用的基因,突变或缺失而功能失活后能使正常细胞转化为肿瘤细胞。
抑癌基因的失活机制
Knudson
氏的两次打击论:
二个等位基因中的一个缺失;
另一个等位基因突变;
基因
5
,
端
CpG
岛胞嘧啶
(C-5)
高度甲基化,抑制抑癌 基因的转录。
P53
基因的功能
阻滞细胞周期;促进细胞调亡; 参与
DNA
损伤修复,维持基因组稳定;抑制肿瘤血管生成
三
细胞信号传导
G protein
G
蛋白 ,由
α
、
β
、
γ
三个不同亚基组成的
GTP
结合蛋白,具有
GTP
酶活性和七个跨膜结构域,在细胞信号通路
中起信号转换器或 分子开关的作用。
Second messenger
第二信使,受细胞 外信号的作用,在胞质溶胶内形成或向胞质溶胶释放的细胞内小分子。通过作用于靶酶或胞内受体,
将信 号传递到级联反应下游,如
cAMP
、
cGMP
、
Ca
2+
、
IP
3
和
DAG
等。
Receptor tyrosine kinase (RTK)
受体酪氨酸激酶 ,细胞表面一类具有细胞外受体结构域、可使酪氨酸磷酸化的跨膜受体蛋白,在细胞信号的跨膜转导中
发 挥重要作用。
MAP kinase cascade
MAP
激 酶级联式反应,是多种生长因子及其他信号分子与
RTK
作用后信号传导的下游通路,级联式反 应中的最后一个
蛋白激酶
MAPK
进入细胞核,将特异的转录因子磷酸化,并与特定的
DNA
序列结合,最终可启动
DNA
的合成,导致
细胞分裂。
Focal adhesion kinase (FAK)
局部粘附性激酶,是一种酪 氨酸蛋白激酶,在局部粘附区域内浓度集中,特别是在细胞接触位点的质膜内表面,在由整
合素介导的细 胞骨架重组反应中,起着效应分子的作用。
Receptor-like protein tyrosine phosphatase (RPTPs)
受体样蛋白质酪氨酸磷酸酶,
一类横跨质膜,
行使着细胞表面受体的作用,
并参与细胞信号传导和细胞粘附作用的分 子。
简述细胞信号传导的基本概念、过程和特征
细胞信号传导是细胞通过 将信号传递至细胞内部来完成细胞对外界环境刺激所产生的相应反应的过程。
在信号传导过程 中,通过加上或移去磷酸基团从而改变下游一系列蛋白质的活性是信号传导过程中一个最显著的特
征。以
GTP
结合蛋白作为“开关”
的某种细胞活动与另外一些同样需要
GTP结合蛋白参与调控的细胞活动过程相偶联。
信号传导是一个复杂的过程,包括一个沿着信 号传导途径的信号通道,通常由一系列性质独特的蛋白质组成。蛋白质
是通过改变其构象才成为有活性或 者无活性的形式。通道中的每一个组份被其上游的组份所调控;反过来,该组份又被
其下游的组份实施着 调控。
主要有两种信号传导过程,
一种是配体与细胞膜表面上的受体结合后通过激活
G TP
结合蛋白
而传导细胞信号;另一种则是配体与受体结合后直接激活与受体相关的酶活性而传 导细胞信号。
简述磷脂酰肌醇
(PI)
衍生的几种主要的第二信使及其在细 胞内信号传导途径中的作用
(1)
甘油二酯
(DAG)
:甘油二 酯激活的效应器分子式蛋白激酶
(PKC)
,
PKC
是一种多功能的丝氨酸< br>/
苏氨酸激酶,可将许
多不同的蛋白底物磷酸化。
PKC
在细胞生长与 分化、细胞代谢和转录激活等细胞生命活动中起着非常重要的作用。
(2)
肌醇< br>1,4,5-
三磷酸
(IP
3
)
:
IP
3< br>是水溶性小分子,能够迅速扩散进胞浆,与光面内质网表面
IP
3
特异受体结合 。
IP
3
受体
不仅仅是受体,还是四聚体的
Ca
2+
通道,
IP
3
与受体结合后通道打开,
Ca
2+
扩散至胞 浆,与各种靶分子结合,触发特异性
反应的发生。
四
细胞周期
末端分化细胞
细胞具有末端分化结构,例如神经细胞、 肌肉细胞、红细胞等,它们失去了分裂能力,一旦分化形成即维持其分化状态
直至死亡。
静息细胞
在正常情况下不分裂,但适宜的刺激物可诱导其开始
DNA
的合成并进入细胞周期的细胞。例如肝细胞,部分肝切除手
术可诱导其增殖。
死亡受体
传递细胞凋亡信号的受体,属于肿瘤坏死因子受体超家族。与其配体结合而 接受死亡信号,并激活诱导细胞凋亡的信号
通路。
TUNEL
即末端脱氧 核糖核苷酸转移酶
(TdT)
介导的
dUTP
标记技术。凋亡细胞会激活一系 列的
DNA
内切酶,切断基因组
DNA
,
产生一系列
3′< br>-OH
末端,在
TdT
作用下,将脱氧核糖核苷酸和生物素所形成的衍生物标记 到
DNA
的
3′
末端,从而进行
凋亡细胞的检测。
什么是细胞周期的驱动机制?
Cdk
在细胞周期的调节中起关键作用,各种
Cdk
在细胞周期的各个特定时间被激活,通过磷酸化底物,驱使细胞完成细
胞周期, 这就是细胞周期的驱动机制。如在关键的
G1
期的启动中,
Cdk
起着核心的 作用,当细胞受到生长因子的刺激,
从
G0
期进入早
G1
期,并在< br>Cdk-Cyclin
复合物的作用下,通过
R
点,生成有活性的
E2 F
,
E2F
作为转录激活因子促进
DNA
复制相关基因的表达,使细 胞进入
S
期。
细胞凋亡和坏死有哪些主要区别?
在(上)
35
页表格
举例说明细胞凋亡主要有哪些诱发因素?
在(上)
35
页表格
五
肿瘤免疫调节
免疫编辑
免疫编辑是肿瘤细胞和免疫系统相互作用 的一个动态过程。恶性肿瘤的发生和发展,受到免疫系统的编辑作用,其主要
包括三个阶段:消除、静态 平衡和逃逸。免疫消除和免疫监视理论相似,即免疫系统能够识别和消除不断出现的、新生
的转化恶性细 胞,对机体起着重要的保护作用。但某些肿瘤细胞在免疫系统的作用下,经选择得以幸存,并进入一种静
止、休眠状态,即所谓静态平衡。在免疫系统发生波动和弱化时,潜伏的肿瘤细胞便得以逃逸控制而进入肿瘤生长 的快
车道,病情而随之恶化。
免疫监视
免疫系统发挥着“哨兵” 的功能,能够识别和消除不断出现的、新生的转化恶性细胞,抑制肿瘤形成,保证组织的稳态,
对机体起 着重要的保护作用。
免疫调节性细胞的种类及其在肿瘤中的作用
1)
调节性
T
细胞
(T
regulatory
cell,
Treg)
:
Treg
细胞是机体维持外周免疫耐受的最为重要的细胞亚群, 这一只占
CD4
+
T
细胞
5-10%
的特定亚群的缺失,将 导致致命性的自身免疫综合征。根据其来源主要分为自然
Treg(nature Treg, nTreg)
和诱
导性
Treg
细胞
(induced Treg, iTreg)
。业已证实,肿瘤微环境中存在的
Treg
细胞,可以显著抑制针对肿瘤 细胞的天然和适
应性免疫反应。在肿瘤组织中,
Treg
细胞占
CD4
亚群的比例一般不超过
50%
,但可以保持这一水平至肿瘤的晚期阶段。
另外,在胃 肠道、卵巢肿瘤发生的最初阶段,
Treg
的比例就显著增高。目前已采用诸如靶向抗体、抑制
iTreg
的诱导分
子、抑制
Treg
功能等多种策略抑制
Treg
在肿瘤组织的免疫调节功能,对于肿瘤的治疗,具有十分重要的意义。
2)
肿瘤相关巨噬细胞
(Tumor-associated macrophage, TAM)
:肿瘤微环境中,巨噬细胞的出现往往与某些肿瘤加速进展关
联,包括能直接促进肿瘤细胞生长 、转移,血管新生和免疫抑制。我们将能够杀死微生物和攻击肿瘤细胞并释放多种炎
性介质的巨噬细胞, 称为经典的巨噬细胞,
M1
细胞;能抑制免疫反应,诱导
Th2
反应,启动血 管新生和组织重建修复
的巨噬细胞称为
M2
细胞,即
TAM
。决定巨 噬细胞极化的因素主要是肿瘤微环境中的多种蛋白。
3)
髓性来源的抑制性细胞
(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)
:
MDSC
在肿瘤免疫逃逸中发挥着重要作用。
在肿 瘤组
织中,
浸润的
MDSC
主要是通过产生
NO
和高水平的 精氨酸酶抑制
T
细胞的功能。
同时,
高水平的精氨酸酶和
NO
可直
接诱导
T
细胞的凋亡。
4)
CD8
调节 性
T
细胞:目前认为,
CD8
+
T
细胞亚群含有
T reg
细胞,这些细胞可识别不同的抗原,功能上与
CD4
+
Treg
相似。
5) NKT
调节性细胞:虽然
NKT
细胞在机体抗肿瘤 中起着十分重要的作用,但近来研究表明,
NKT
细胞具有免疫抑制作
用。
六、肿瘤转移
肿瘤转移
是指恶性肿瘤细胞 脱离原发肿瘤,通过各种转移方式,到达继发组织和器官后得以继续增殖生长,形成与原发肿瘤相同
性质 的继发肿瘤的全过程。肿瘤转移是恶性肿瘤的基本生物学特征,是临床上绝大多数肿瘤患者的致死因素。
肿瘤转移的基本过程
肿瘤转移包括多个步骤,
可被形象的称为多阶梯瀑布过 程。
各种肿瘤转移的基本过程是相似的,
它们一般包括以下步骤:
早期原发癌生长;肿 瘤血管生成;肿瘤细胞脱离并侵入基质;进入脉管系统;癌栓形成;继发组织器官定位生长;转移
癌继续 扩散。
概括的说,主要是两大步,首先,肿瘤侵袭
-
肿瘤细胞从原发瘤进入 循环系统。肿瘤细胞不断增殖,并从瘤母体分离,然
后侵犯和破坏周围正常组织,肿瘤细胞移动进入基质 ,同时新生毛细血管的形成,促进肿瘤细胞进入循环系统。其次,
肿瘤转移
-
肿瘤细胞 从循环系统进入继发器官。
肿瘤细胞随循环系统到达继发脏器,
牢固的粘附在脉管的内皮层,< br>并通过
分泌多种蛋白溶解酶,降解脉管的基底膜,促进肿瘤细胞逸出循环系统进入继发器官,反应 性的通过自分泌、旁分泌或
内分泌方式产生多种信号因子,单独或联合调控肿瘤细胞的增殖生长。
七、肿瘤微环境
肿瘤微环境
指肿瘤在生长过程中 ,由肿瘤细胞、内皮细胞、细胞外基质、免疫细胞、成纤维细胞等相互作用形成的肿瘤细胞生长的
特殊环 境,这一环境具有肿瘤组织血供不足、间质压力高、营养相对缺乏等特点。肿瘤微环境的异质性是其最显著的特< br>征,主要表现在:不同病人具有不同的微环境;同一病人的肿瘤发展不同阶段微环境不同;同一病人、同一 发展阶段不
同部位的肿瘤微环境不同。
肿瘤相关的基质细胞
1)
肿瘤相关成纤维细胞
(TAFs)
:是肿瘤微环境中数量最多、分布较广的表型改变了 的成纤维细胞。
TAFs
的来源可能有
以下几个途径:肿瘤周围间质中的成纤维细胞; 血管周围细胞;骨髓来源的间充值干细胞;经过“上皮
-
间质转化”的上
皮肿瘤细胞; 经过“内皮间质转化”的血管内皮细胞。
TAFs
能够诱发肿瘤形成,在肿瘤形成的阶段起了重 要作用。
TAFs
可以通过与肿瘤细胞之间的相互作用促进肿瘤的血管生成,进而提高肿瘤的恶 性程度。
2)
肿瘤相关内皮细胞:
内皮细胞是肿瘤血管生成的基础,血管形成必须依赖于内皮细胞的激活,
迁移并最终形成血管腔。
处于肿瘤微环境中的血管内 皮细胞呈不够成熟及快速分裂状态,并且表达肿瘤内皮标志物以及与血管发生密切相关的整
合素、
CD15
、血管内皮生长因子受体等,促进肿瘤血管的生成。
3)
肿瘤 相关免疫细胞:肿瘤微环境在促进肿瘤恶变的同时也改变着募集而来的免疫细胞,包括巨噬细胞、中性粒细胞、< br>肥大细胞等,这些细胞通过释放趋化因子、血管生长因子、基质降解酶等促进肿瘤的生长、侵袭和转移。同 时,肿瘤微
环境也能调控周围各种免疫细胞的代谢机能,为加速肿瘤组织的生长与转移服务。
八
名词解释
肿瘤干细胞(
cancer stem cells
,
CSC
)
是恶性肿瘤中能够自我更新及分 化形成肿瘤中多种癌细胞类型的原始癌细胞。
CSC
源自组织中成体干细胞或祖细胞的恶
性转化,其生物学功能是作为恶性肿瘤的起始细胞,具有高度致瘤性。
CSC
还具有高转移性 和耐药性,被认为是恶性肿
瘤复发转移的根源。
问答题
简述肿瘤干细胞的鉴定
目前常用的鉴定方法主要有以下几种:
(1)
致瘤试验
(Tumorigenic assay)
:这项试验的依 据是假定,癌细胞群中只有
CSC
具有无限增殖能力,
而绝大多数分化的
癌细 胞致瘤能力有限,因而将少量癌细胞植入
NOD-SCID
免疫缺陷小鼠后,只有
CS C
能够形成肿瘤,而分化的癌细胞
不能致瘤。通常的评估标准是干细胞植入
2000< br>个或以下细胞能形成肿瘤,而非干细胞在相同实验条件下需增加
100
倍
或以上 细胞数量才具有致瘤能力。
(2)
球体形成试验
(Sphere
assay)
:成体干细胞的一个重要特性是可以在含细胞因子的无血清培养基中形成悬浮生长的细< br>胞团,称为球体。
CSC
也具有球体形成能力,如脑胶质细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌和肺癌 的
CSC
均能在合适条件下形成
细胞球体。
(3)
标记滞留试验
(Label-retention assay)
:干细胞分裂后其中 一个子代细胞不再分裂、停留在干细胞阶段,而令一个子代
细胞则进入活跃增殖期并发生分化,此类活跃 增殖细胞又称为短暂放大细胞或祖细胞,干细胞的这种分裂方式称为不对
称分裂。根据这一特性,在细胞 培养过程中加入核苷酸前体如溴脱氧尿嘧啶
(BrdU)
,使其掺入到分裂细胞的
DN A
中,
然后去除标记物继续培养一段时间,用抗
BrdU
荧光抗体进行染色, 干细胞表现为高荧光强度,因而又称标记滞留细胞。
(4)
集落形成试验
(Colony-forming assay)
:
CSC具有无限增殖能力,
因而在琼脂糖凝胶或
Matrigel
生物胶上培养时具有显
著的集落形成率,而分化的癌细胞增殖能力有限,通常不能形成集落。
(5)
侵袭试验
(Invasion
assay)
:通常采用体外
Mat rigel
生物胶侵袭试验进行鉴定,其原理是将生物胶涂铺在
8
μ
m
孔径
Transwell
网上模拟基底膜,
然后将待测细胞置于上层小室内,
下层孔内放置
10%
血清的培养基及细胞因子,
具有转移潜
能的细胞在血清 或细胞因子的刺激下穿越生物胶,此类细胞可以计数定量分析。
手术治疗眼袋-王琳娜
手术治疗眼袋-王琳娜
手术治疗眼袋-王琳娜
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