去斑小窍门免疫治疗及肿瘤微环境

2021年2月5日发(作者：摩尔丰胸)































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免疫治疗与肿瘤微环境

原创编译：爱康得生物医学技术（苏州）有限公司医学转化部高级经理
Paul Hsu
摘
要

癌症免疫疗法近来获得令人振奋的进展，
迎来了肿瘤治 疗的新时代。
免疫治疗可以在晚
期癌症患者身上引起比常规化疗更大的空前的持续应答。
然而，
这一应答仅发生在相对少部
分患者身上。免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞与肿 瘤微环境（
TME
）内免疫调节的
相互作用。
在这些相互作用下，
肿 瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥着重要的作用。
认
识免疫治疗与
TME
间的相互作用不仅是剖析作用机制的关键，也为改善目前免疫治疗的疗
效提供新的方法也具有十分重要的 意义。在本综述中，我们将着重研究
TME
如何影响免疫
治疗的疗效，以及在某些情况 下如何调节
TME
来改善当前的免疫治疗方案。

前言

通 过免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体（
CAR
）
T
细胞疗法，癌症免疫治疗在 多种癌症
患者身上显示出了显著的长期疗效。
癌症的常规治疗，
如放疗和化疗，
通常作用于肿瘤细胞
本身，
并且可以引发大部分患者的反应。
尽管这些常规治疗在初 期会产生应答，
但是在长期
治疗后的癌症晚期常出现复发和耐药。
与常规疗法显著不同 ，
免疫疗法通过作用于免疫系统
而引发免疫系统抗肿瘤响应。
免疫检查点抑制剂临床试 验显示出了前所未有的持续响应，
尽
管这仅限于一小部分患者。
因此，
免疫治 疗首要任务是弄清其详细的作用机制，
以及如何将
这种积极的响应扩展到更多患者身上。

在体外免疫系统能够识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞。
然而，
要消除机体内形成的肿 瘤仅
靠识别肿瘤抗原是不够的。
一个成型的肿瘤是一个复杂的组织，
它不仅由肿瘤细胞 组成，
还
包括也基质细胞，炎症细胞，脉管系统和细胞外基质（
ECM
），所有这些总和定义为肿瘤微
环境（
TME
）
。通过免疫治疗成功控制肿 瘤需要免疫系统的激活，效应细胞的扩增，活化的
效应细胞浸润到肿瘤组织并破坏肿瘤细胞（图
1
）
。然而
TME
常阻碍效应淋巴细胞致敏，降
低其浸润能力，并抑制浸润的效应细胞，
从而导致机体的抗肿瘤作用出现损害。
免疫治疗的
抗性机 制包括如下：
（
1
）抑制性微环境或缺乏抗原刺激
/
协同刺激的免疫 细胞，尤其是
T
细
胞，可能会促使
TME
内肿瘤的生长和免疫逃逸；
（
2
）生物屏障对肿瘤组织的包裹可导致免
疫细胞迁移进肿瘤部位的数量不足 ；
（
3
）有限的抗原特异性
T
细胞群短暂激活或耗竭未能
抑 制肿瘤生长；
（
4
）由于
TME
的作用肿瘤抗原向引流淋巴结释放不 足，淋巴组织内直接或
间接抗原递呈量少，导致缺乏
T
细胞致敏。因此，对免疫治疗与
TME
间相互作用更好的了






























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解 ，可能会为提高目前免疫治疗应答率提供新的方法。由于
TME
在常规治疗中影响近期已
有综述，我们将侧重于对免疫治疗和
TME
之间的相互作用的了解。










图
1
：免疫治疗和肿瘤微环境（
TME
）
。免疫治疗成功控制肿瘤需要免疫系统的 激活，效应细胞扩增，活化
的效应细胞对肿瘤组织的浸润并破坏肿瘤细胞。免疫治疗的目的旨在增强上述 过程，而肿瘤屏障可以大大
抑制它们。
效应
T
细胞可以被
TME中检查点的分子，
如
PD-L1
抑制。
PD-L1
的抑制作用可 以通抗
-PD1 / PDL1
来克服。激发检查点抗体用于激活免疫细胞。但是，一些抗体， 如抗
CD40
也可以在基质细胞发挥优化肿
瘤控制的作用。将
ECM
形成肿瘤屏障阻止
T
细胞到达
TME
破坏肿瘤。另一方面，淋巴细胞向
TME
中的浸
润可以通过细胞因子
/
趋化因子的诱导
/
递 送得到增强。

免疫治疗和
TME
之间的相互作用

免疫调节抗体

检查点封闭抗体

免疫检查点是指通过共抑制或共刺 激信号一系列途径以调节
T
细胞活性，以防止在正
常情况下发生自身免疫疾病的功能。
越来越多的证据表明，
肿瘤使用这些重要机制的多种途
径，
以逃逸抗肿瘤免疫 反应。
其中，
针对细胞程序性死亡受体
（
PD-1
）
以及< br>PD-1
配体
（
PD-L1
或
B7H1
）的抑制剂， 在临床试验中显示的疗效给人留下了深刻的印象。
PD-1
主要表达于活
化的
T
细胞表面，尽管
PD-L1
在正常组织中表达有限，但是在一些肿瘤细胞上的表达大 幅
增加。
有趣的是，
如果经过炎性细胞因子刺激，
特别是干扰素
（< br>IFN
）
，
许多细胞可出现
PD-L1
表达上调。
P D-L1
与
T
细胞上
PD-1
结合抑制
T
细胞活化 并诱导
T
细胞凋亡。这一模式表明
肿瘤细胞表达
PD-L1
抑制T
细胞浸润肿瘤，导致机体抗肿瘤作用失效。通过对
PD-L1
阳性
肿瘤 患者更容易出现抗
PD-1
治疗应答的初步观察，这一观点受到支持。然而，随着患者样
本的增多，一些肿瘤细胞
PD-L1
阴性的患者也同样被观察到对
PD-1
治疗产生响应。此外，
最近回溯性临床研究表明，
PD-L1
封闭响应和肿瘤浸润性免 疫细胞
PD-L1
的表达之间有高度
相关性。这项研究提出了一个可能，即在
TME
中除肿瘤细胞以外，其他细胞上
PD-L1
的表






























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达会对免疫逃逸发挥重要的作用。

为了提高检查点 封闭疗法的应答率开发了一些联合治疗方法。其中，
PD-1
与细胞毒
T
淋巴 细胞相关抗原
4(CTL-A4)
组合在临床试验中显示出了最好的改善。
CTL-A 4
是主要表达
在调节性
T
细胞（
Tregs
）上的另一个检 查点分子。通过抗
CTL-A4
阻断该途径耗竭肿瘤组
织中的
Treg
细胞，造成抗原特异性细胞毒性
T
淋巴细胞的扩增。协同效应主要受限于局部
TME
，协同效应中成瘤后封锁淋巴细胞迁移没有作用。

免疫激活单克隆抗体
< br>与一旦激活就会抑制免疫反应的
PD-1
和
CTL-A4
相比，以CD40/CD40
配体（
CD40L
）
为代表的可促进免疫应答的不同 类别的免疫检查点通路。
CD40
表达于
B
细胞，单核细胞和
树突状 细胞（
DC
）
。
CD40L
主要表达于活化的
T
细 胞和血小板。通过
CD40
激活抗原递呈细
胞信号并诱导共刺激和
MHC分子的表达，
从而加强抗原递呈作用和
T
细胞致敏。
模拟
CD4 0L
与
CD40
结合的抗体已被开发，在体外和体内都可以激活免疫反应；此外，这类 抗体已进入
临床试验并显示出了充满前景的结果。
有趣的是，
尽管原始机制表明
T
细胞致敏在
CD40
活
化之后，后来的研究显示
T
细胞 可能是非必需的，至少在某些肿瘤模型中是这样。具体地
说，在小鼠胰腺导管腺癌模型中，通过抗
CD40
诱导肿瘤消退依赖于巨噬细胞，而不是
T
细
胞。抗
CD4 0
激活巨噬细胞，然后转移至肿瘤组织引发肿瘤基质的耗竭来导致肿瘤的消退。
有观点认为，不 仅在肿瘤模型中，在其他疾病模型中基质细胞对
CD40
激动剂疗效发挥重要
的作用。 的确，在
Bouchlaka
等最近研究中发现，对老年小鼠使用
CD40
激 动剂联合
IL-2
可诱发细胞因子风暴并致死。后续研究显示，
CD40
诱导 内脏脂肪组织中的巨噬细胞活化。
这些活化的巨噬细胞产生了高水平的
IFN
，并导致 了细胞因子风暴。为何只是老年小鼠会致
命的一种可能的解释就是老年小鼠器官内比年轻小鼠积蓄更多的 脂肪。
由于很多癌症的发病
率老年群体会更高，在
CD40
应用于不同癌症患 者时，应考虑到这个不利因素的影响。关于
CD40/CD40L
的报道是一个有趣的案例，这 表明有些时候
TME
是免疫治疗的主要目标，而
不是肿瘤细胞。

CAR-T
细胞

CAR-T
细胞的整体概念是，
T
细胞可以被改造以表达肿瘤特异性抗原的
CAR
，
从而一旦
识别到肿瘤抗原 就可以激活
T
细胞。
CAR
的典型结构是一个单链可变区
（
scFv
）
链接胞内的
信号传导模块。然后
scFv
与肿瘤抗原结合 ，在特异性抗原下
CAR
激活
T
细胞而不是
MHC
方式。< br>CAR-T
治疗急性淋巴细胞白血病的临床试验显示出了令人难以置信的疗效，
完全缓解
率近
90%
。
然而，
尝试用
CAR-T
治疗实体瘤 的效果一直不太理想，
并且正致力于提高
CAR-T






























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