失眠应该吃什么第二章 胚胎学和眼及其附属器的早期发育

2021年2月2日发(作者：香油鼻炎)
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第二章


胚胎学和眼及其附属器的早期发育


第一节


序论

第二节


普通胚胎学

第三节


眼胚胎学：导论

第四节


神经嵴衍生的眼周间充质

第五节


神经上皮衍生结构的发育：神经视网膜和视网膜色素
上皮

第六节


视神经和视盘的发育

第七节


眼纤维外膜的发育

第八节


眼内容物的发育

第九节


葡萄膜的发育

第十节


前房角和房水流出道的发育

第十一节


眼外肌的发育

第十二节


眼及其附属器的发育受到颅骨、咽弓和面部发育模
式的影响

第十三节


先天畸形


第一节


序论

本章主要目的是提供胚胎学的基础知识以便理解眼及其附
属 器的解剖结构。内容包括从第四周早期前脑憩室开始形成到
晚期眼不同组件发育成熟的基本胚胎学事件。 特别强调了神经
外胚层或神经上皮、表面外胚层、中胚层和神经嵴在成体眼及
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头部周围组织最终结构形成中的作用。这些胚胎学事件以及不
同胚胎组织和细胞 类型间相互作用的失调是先天性异常的基
础，本章给出一些举例。关于此胚胎学事件遗传基础的新资料< br>也在本章中简要叙述。


第二节


普通胚胎学

在叙述始于胚胎第四周的眼组织发育之前，简要回顾一下
受精后 发育前三周的胚胎学事件（图
2-1
）
，这可能对读者有帮
助。
< br>雄配子和雌配子相结合受精，形成合子此过程多发生在输
卵管内。新形成的二倍体细胞在向子宫迁 移的过程中一直进行
卵裂。实心的细胞团达到
30
细胞期，或称桑椹胚期，囊胚腔出< br>现。
此时，
胚胎开始其早期分化过程，
形成两类细胞：
外周的
“
外
周细胞团
”
为滋养层细胞，中央的
“
内细胞团
”
称为成胚细胞。成
胚细胞会产生胚体及其部分附着膜结构。在发育第
5
至< br>6d
时，
胚胎是由约
100
个细胞组成的空心球体，称之为囊胚。在囊 胚
一端聚集着由成胚细胞组成的形态不均一的细胞群，其余部分
形成滋养层。滋养层又分化为合 体滋养层和细胞滋养层
,
这些结
构将发育成胎盘的胎儿部分。大约在这时，囊胚进人子 宫，开
始植入子宫内膜。

受精后第二周的开始阶段在成胚细胞内出现了两个空腔。< br>一个形成羊膜腔，由上胚层细胞包绕；另一个形成卵黄囊，由
下胚层来源的细胞排列而成。在两个 空腔接触的部位有两层盘
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状细胞，分别称为上胚层（或原始外 胚层）和下胚层（或原始
内胚层）
。这两层扁平细胞盘构成二胚层胚盘，将来发育形成胚
体。

胚胎发育的第三周开始，上胚层尾端细胞逐渐形成原条和
原结。在此处，上胚 层细胞逐渐脱离并侧向及向颅脑方向迁移
到上胚层和下胚层之间，形成胚内中胚层或称为第三胚层。部< br>分上胚层细胞也会取代原始下胚层形成定型下胚层或称为次级
胚层。此时上胚层即成为所谓的外胚 层。原条的形成建立了胚
胎的头尾轴和左右对称情况。由原结出芽而形成的脊索诱导神
经板的形 成。在神经板折叠形成神经管的过程中，神经板的两
侧聚集形成了一连串的轴旁中胚层或体节。神经管是 中央神经
系统的前身。还有一群特殊的细胞，即神经嵴细胞从神经褶边
缘分离并迁移至胚胎各处 ，
分化形成多种类型的细胞和组织
（图

2-2
）
。躯干神 经嵴细胞的衍生组织见图
2-2
。头部的神经嵴细胞
衍生组织更为广泛。
< br>从解剖学上讲，人体胚胎的描述为俯卧（脸向下）位置。
所谓的背侧和腹侧对应于成人后的后和前 ，其前端和后端对应
上（头部）和下（尾部）。


图

2-1

受精后前三周的胚胎发生略图


图

2-2

躯干部神经嵴细胞发生概要图（
A
）；迁移途径（
B
）；
衍生器官（
C
）


第三节


眼胚胎学：导论

眼的发育可以认为开始于受精后
22d
左右，此时胚胎大约
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2mm
长，有八对体节。神经褶 开始融合形成神经管，但尚未闭
合在头端和尾端之前，
视原基在神经板或神经褶内侧逐渐形成，
成浅沟或凹状
（图
2-3A
）
。
此区域的神经褶快速闭合形 成将来前
脑泡的间脑区。
视沟外翻形成中空的憩室，
即为视泡。
(
图
2-3B)
大约在受精后
25d
（
20
体节期）
，中空的视泡扩展，除视泡
顶端外都并被间质细胞覆盖，视沟顶端与发育中的头部侧面的
表皮外 胚层相当接近。可能来源于头部的神经嵴，视泡实际上
是从自身外表面的神经嵴细胞脱离后发育而来。< br>
将来发育为神经视网膜的视网膜盘是神经外胚层的盘状增
厚区域，位于表皮外胚层，在 发育
27d
时可以辨认为晶状体基
板一个局部增厚区的下方
（图
2- 3B
）
。
直到最近，
临近神经外胚
层的晶状体基板的形成被看作发育 学上最典型的几个
“
诱导
”
例
证之一。但是，实验资料（
S aha
等
, 1989; Sullivan
等
, 2004
）显< br>示，晶状体基板的形成可能是与前肠内胚层、神经外胚层和心
脏中胚层等组织一系列复杂的相互作 用的结果。

晶状体基板的形成
“
伴随
”
暗示因果关系视泡 连接前脑壁部
位缢痕
（即视柄）
的形成是同时发生的。
视泡的空腔或视室（将
来的视网膜下间隙）通过视柄的管腔与将来的第三脑室，形成
一个连续的整体（图2-3B
和
2-.4A
）
。

单层球状的视泡逐渐内陷 形成杯状的视杯结构。视泡顶端
增厚的视网膜盘（图
2-3B
、
C
） 与外胚层来源的晶状体基板通
过分化性生长（细胞延长和分裂）和皱曲的联合作用方式向内
凹陷 ，形成视杯和晶状体泡的背侧半球。这种联合的内陷现象
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可能 借助晶状体基板和视网膜盘间短暂而又精确的细胞间桥的
作用。视杯的活跃生长方式并非均一的分布于四 周，从而造成
了在视柄远端腹面凹陷形成了纵沟，其边缘形成脉络膜裂缝视
裂。
至第< br>29d
时，
视网膜盘和晶状体板的内陷基本完成
（图
2-3C
，
图
2-4A
）
。
在晶状体板内陷上方表皮外胚层封闭前，
可以观察到
小的晶状体凹的出现。从第
36d
开始，晶状体泡逐渐与表皮外
胚 层分离。晶状体上皮细胞围绕晶状体泡的空腔，其外层被一
层基底膜（发育为将来的晶状体囊）包绕。视 裂的纵沟延伸至
视柄，作为扩展和内陷中的视杯暂时缺口，血管间充质和眼动
脉的一个分枝（玻 璃体动脉）通过此结构合并到视裂部位，并
得以进入视杯。到第六周末，脉络膜裂或视裂的边缘接触闭合 ，
玻璃体血管和相应的间充质即处于视柄的中央，形成将来的中
央视网膜动脉和静脉（图
2-3D
、
E
）
。视裂的闭合或封闭首先发
生在视柄的中部，之后 向近端和远端继续进行，最后在远端的
视杯边缘侧完成，视杯边缘则最终形成瞳孔。


间充质

这个概念被用于描述在胚胎表皮外胚层（及其衍生物，如
神经外胚层 ）和内胚层来源的上皮层间的组织。它是由富含葡
萄糖胺聚糖的基质及包埋于其中的星状间质细胞组成的 疏松组
织。间质细胞可能来源于多种组织，如中胚层（体节的皮节或
骨节成份，或侧板中胚层） 或神经嵴。因此，
“
间质
”
这种描述
性的称谓并不说明其起源于任何 特定的胚层。


眼缺损

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眼缺损通常用于描述虹膜、睫状体或脉络膜鼻下象限的缺
损。缺损经常是双侧散发，并不会引起明显的 并发症。主要因
为（鼻内下侧）视裂的闭合不全引起，从而进一步影响正常葡
萄膜组织的诱导和 形成）
。

①

虹膜缺损表现为基质、平滑肌和色素上皮的鼻下侧缺损。

②

睫状 体缺损主要表现为睫状突的缺损和偏小肌肉的出现。
临
近的晶状体因小带纤维的缺失形成锯齿状 。

③

在部分复杂畸形和异常（三体性）相关的缺损中可能出现中
胚层组织侵入晶状体后区域的越界生长，
同时伴脂肪和软骨
组织的形成。

④

视网膜缺损可能比较大并延伸至视盘区。
在临近缺损部位的
视网 膜中，
原始神经母细胞的增殖导致玫瑰花结样结构的出
现。
缺损部位视网膜色素上皮诱 导的缺失导致了
Bruch
膜和
脉络膜的缺损，但下面的巩膜仍保持正常。在视网膜缺 损的
多数情况下，
都会在缺损部位存在从视网膜来的神经胶质和
血管组织的异常生长。
缺损与
CHD7
基因突变间的关系已有
描述（见表
2-1
）
。

⑤

在
CHARGE
综合征中（缺损、心脏病 、内鼻孔闭锁、生长
或发育迟缓、生殖器发育不全、耳畸形，
CHARGE
分别为上述英文单词的第一个字母）
，缺损都在后部或鼻下侧。


晶状体泡从 表皮外胚层分离后，表皮外胚层会再生形成将
来的角膜上皮（图
2-4E
）
。 在此前后（第
39d
）
，三群间充质穿
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过视杯边缘，定位在表皮外胚层的下面（图
2-3D
、
E
，图
2 -4C
、
D
）
。在这三群细胞中最靠近晶状体前缘的第一群细胞逐渐变得扁平，浅表侧面形成连接，进而形成连续的连接复合体带，分
化为角膜内皮细胞层。其他间充质细胞 群主要形成角膜的大部
分结构
（角膜上皮除外）
、
虹膜基质和虹膜角膜角间充 质
（
Cvekl
和

Tamm, 2004; Creuzet
等
, 2005
）
。

在胚胎发育的末期（ 至第
8
周末）
，视网膜分化形成一层薄
的外膜（将来发育为视网膜色素上皮） 和一层厚得多的神经性
视网膜
（图
2-3F
，
图
2-4F< br>）
。
这两层结构被一个狭窄的视网膜内
或视网膜下腔隙分开，此腔隙是视泡近乎 闭锁腔室的残留。色
素最早出现在
5
周左右的视网膜色素上皮层（图
2-4C
、
D
）
，在
妊娠此期的胚胎可以从外部观察到。神经视网膜在与视柄 连接
部位开始分化成内外神经母细胞层。随着后极细胞延伸形成原
始晶状体纤维，晶状体泡逐渐 消失（图
2-3D
，图

2-4D
）
。来源
于神经 嵴细胞的间充质，围绕着视杯的外层聚集。这些间充质
中最深层的部分十分松散，血管丰富，逐渐形成脉 络膜（葡萄
膜毛细管板层）
（图
2-4C
、
D
）
。 其临近于由
RPE
形成的独特的
基底膜结构，这层基底膜与前脑处的基底膜是连续的。 的确，
脉络膜与包绕前脑的软脑膜和蛛网膜在胚胎来源上是一致的。
目前发现有一系列基因调控 眼部神经嵴细胞的迁移和分化，但
具体的分子机制仍不清楚（
Cvekl
和

Tamm, 2004
）
。

致密的间充质外层会形成巩膜，与包绕视神经和大脑后部
的硬脑膜同源并且连续。

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在胚胎发育的第
8
周即最后一周
（ 图
2-3F
，
图
2-4F
）
，
神经
节细胞 轴突逐渐从内层的视网膜向视柄生长。这些轴突穿越整
个视柄到达脑部，形成视神经。胚胎第八周的主要 事件还包括
二级晶状体纤维、晶状体缝和次级玻璃体的形成（见
127
页，
1 29
页）
。

总之，到胚胎发育末期，眼部结构主要表现为一个由神经
外胚层来源的两层视杯结构，包含一个由表皮外胚层来源的晶
状体。二者都被同样分为两层的间充质包 绕。这些聚集的间充
质包含一个致密的外层（发育为将来的角膜和巩膜）和一个血
管化内层（将 来发育为脉络膜和虹膜、睫状体的基质）
。在此阶
段，胚胎头臀长度约
30mm
，眼直径为
1.5
～
2.0mm
（图
2-3F
，
图
2-4F
）
。


图

2-3

从第
22d
到第八周眼胚胎发育简图。左侧为该时期胚胎
的整体外观图。不同 胚层采用不同颜色标注，以进一步阐明来
源及其最终参与眼和眼外周组织发育的过程


图

2-4

哺乳动物眼早期发育的组织和扫描电镜图（时间顺序< br>A-F
）
。
（
A
）视泡空腔与前脑室（箭头所示）是连续的， 通过视
柄的空腔相连。
M
，聚集的间充质；
E
，表皮外胚层
/
周皮；
L
，
晶体囊；
RD
，视盘；
（
B
）包含有独特空腔的晶体囊占据整个视
杯，
此时视杯包含有两层结构，
外层为 视网膜色素上皮层
（
RPE
）
，
内层为神经视网膜；
（C
）间充质聚集在视杯周围并穿过视杯边
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缘迁移 形成表皮外胚层来源的角膜上皮下方的角膜内皮
/
基质
（
M
）
。
在
RPE
下层，
血管间充质已经形成一列独特的血管－葡
萄膜毛 细血管基底膜（
UL
）或假定的脉络膜；
（
D
）在
RPE< br>层
可见色素沉着。
Lentoretinal
区包含有血管间充质，围绕在发育
过程中眼球的间充质现在已形成两层，
外层致密的无血管层
（将
来的巩膜）和 内层的血管层（将来的脉络膜）
。在新形成的眼睑
下方是结膜囊；
（
E
）在眼睑闭合前的胚胎角膜上皮表面和周皮
的扫描电镜图；
（
F
）晚期胚胎 的眼球具有发育良好的角膜，包
含有初级晶状体纤维（其细胞核形成晶体弓）的体积较大的晶
状 体。神经视网膜与
RPE
层是分开的，形成大的视网膜下腔
（
SRS
）
。
轴
突
已
经
开
始
沿
着
视
神
经
迁
移
（
经
允
许
，
摘
自
McMenamin
和
Krause
，
1993
）
。
原始放大倍数：
(A)
：
120
×；
(B)
：
180
×；
(C)
：
160
×；
(D)
：
55
×；
(E)
：
100
×；
(F)< br>：
65
×


神经管和视泡畸形

主要发生在胚胎发育的第一个月，包括：

①

无眼：非常稀少，因 视泡形成缺陷而引起。眼眶内没有眼组
织，但眼外肌和（中胚层来源）泪腺组织（外胚层来源）存
在。
RX
（
RAX
）和
SOX2
基因的突变与无眼缺陷有 关（表
2-1
）
。

②

真性小眼球和小眼畸形：
真性小眼球是指视泡形成后没有适
当的下游发育过程，造成眼眶内只有眼的残留结构。小眼畸< br>形是指眼虽小，但还具有可辨认的眼部结构，如晶状体、脉
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络膜和视网膜。

③

并眼：
两眼的合并多是因为视泡中间 充质组织的畸形或错误
的诱导过程导致。只有极少数情况出现单眼畸形（独眼）
，
多数 则是有两个可辨认的角膜和晶状体，
以及部分虹膜和睫
状体结构。巩膜中线和葡萄膜组织可能缺 失，视神经可单可
双。这类畸形可能与第
18
号染色体的缺失有关。

④

先天囊状眼：
视网膜盘内陷过程的障碍引起的无序的囊状结
构。


渐成式发育是指有机体通过简单前体形式逐渐改变发育为
最终性状的过程。目前已明确无论是在 脊椎动物还是无脊椎动
物，这个过程都是通过对基因表达的级联反应调控而实现的。
早期起作用 的调节基因启动了发育过程，并诱导下游基因的表
达，下游基因又诱导其他基因，甚至最终编码特定细胞 或组织、
结构和功能特性的基因被激活为止（
Larsen 1997
）
。大 量的证据
表明这些级联反应在从昆虫到鱼类到哺乳动物的进化过程中是
十分保守的。果蝇、斑马 鱼和小鼠是研究最为广泛的代表性物
种，最近的研究为寻找与眼发育相关的关键基因提供了线索，
这些基因中的一部分在进化过程中也是相当保守的。
表
2-1
总结
了影响眼 早期发育的部分基因。
对眼发育
“EVO
－
DEVO”
模型感
兴趣的读者可以参考
International
Journal
of
Developmental
Biology
的专辑文章。
（
20 04
，
48
卷第
8/9
期）
。


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所有动物胚胎的基本躯干规划开始都是被一组称为选择子或开关基因的调节基因建立的。如果蝇中母体效应基因，它们
建立了了头尾轴、背腹轴和左右轴。另 一组基因即合子基因，
包括分节基因，在母体效应基因活化后被激活。分节基因诱导
另一类selector
基因即
homeotic
基因的表达，
后者编码一段称 为
homeobox
的
DNA
区域，故称
Hox
基因。上述 基因接下来作为
主要的控制基因调节更多下游的基因表达。

Hox
基因的活 化在胚胎同体节分化中起着重要的作用，这
些体节由早期分节基因的表达诱导，分化为颈、胸、腹、骶区
和头颈部的分节，特别是咽弓和脑组织的进一步细分。

Paired-box(Pa x)
基因编码参与脊椎和无脊椎动物早期发育
调控的转录因子，因此也作为一类主要控制基因。 在脊椎动物
中有两类
Pax
基因，
即
pax6
和
p ax2
，
对于早期眼的分化十分重
要。

Pax6
表达在前 段的神经上皮和晶状体板形成的上皮，看来
pax6
可以限定一群细胞向眼相关组织（神经视网 膜、视网膜色
素上皮、虹膜上皮、睫状体上皮、晶状体和角膜上皮）的分化。
Pax6
基因似乎对于维持视泡内细胞（以及中枢神经系统其他区
域细胞）的增殖和分化也是必需的。
P ax6
在视柄部位只有微弱
的表达，但与此相反，
pax2
的表达主要局限于 视柄部位，可能
为脉络膜裂的成功闭合所需要。



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表

2-1
眼发育过程中的关键基因

小鼠基因

人基因

表达模式

小
鼠
突
变
体
中
的
眼
人已知相关基因突变的眼部缺陷

部缺陷

Pax-6
PAX-6
前神经板、视沟
/
杯
/
柄

小眼、白内障、发育< br>无眼，
前节发育不全，
先天性青光眼，
表皮外胚层
（将来的晶状体和角
不全的虹膜，角膜的
Peter
异常，
Axenfeld- Rieger
综合征
膜
/
结膜上皮）

在间质细胞中表达较弱

Pitx3
PITX3
发育过程中的晶体泡

不
完
全
分
离
和虹
膜
（虹膜发育不全）

角膜缺陷

持续存在的晶体柄 、
先天性白内障，角膜白斑，
Peter
异
晶体畸形

Chd7
CHD7
晶体囊的神经外胚层

常

CHARGE
综合征、
干
CHARGE
综合征

燥性角结膜炎

Maf
MAF
晶状体基板、
晶体囊、< br>初级晶状
晶
状
体
纤
维
伸
长
缺
晶状体、角膜和虹膜（缺损）缺陷，
体纤维（与
Sox1
一起作为
α
-
晶
陷、晶体囊不能从表
Peter
异常

体蛋白基因的转录因子）

皮外胚层分离

晶
状
体
与
表
皮
外
胚
Peter
异常，角膜后胚胎环，白内 障

层不能正常分离

Foxe3
FOXE3
晶状体基板

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Pitx2
Fox1
PITX2
FOX1
眼周间充质（本应发育为角膜、
前节异常

眼睑、小梁网和眼外肌）

Iridogoniodysgenesis
综
合
征
，
Ax enfeld-Rieger
综合征，
50
％幼年青
光眼

Sox1,sox2,s
SOX1,SOX2,
ox3
Rx
SOX3
RX
中枢神经系统
（感觉基板，
Sox2
结膜炎、白内障

在晶状体基板）

前神经板、
视泡、
发育中的视网
无眼

膜和光感受器。

无白内障型无眼

无眼

Crya,cryb,
cryg
CRYA,CRYB,
CRYG
晶状体

多种形式的白内障

多种形式的白内障


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第四节


神经嵴衍生的眼周间充质

多年来，人们一直认为，中胚层以与躯干发育模式相似的< br>方式产生了头颈部多数的间充质及其衍生组织。对鸟类和哺乳
类动物的大量研究结果现在已表明， 头部区域的间充质有神经
嵴（中外胚层）和中胚层两个来源。

与神经嵴细胞在躯干部 （图
2-2
）的有限
“
命运
”
不同，神经
嵴细胞在 头颈部发育过程中起着多样的作用。神经嵴细胞起源
于神经褶闭合前的前脑、中脑和后脑区神经外胚层与 表皮外胚
层的连接处。而后以一种高度有序的方式向腹侧迁移至咽弓、
并绕过前脑和发育中的视 杯进入颜面区。整个迁移过程受到细
胞外基质成分，如纤维粘连蛋白、糖胺多糖的引导（图
2- 5
）
。
颜面神经嵴的发生和迁移模式与后脑菱脑节内
Hox
基因家族 的
表达产物密切相关（
Hunt
等，
1991
；
Noden
，
1991
；
Gilland
和
Baker
，1993
；
mendelson
等，
1994
）
。在面 部区，神经嵴细胞主
要形成间质来源的组织，如骨、软骨、结缔组织、脑膜和眼部
及眼周的结缔 组织（在躯干部，结缔组织正常情况下与神经嵴
无关）
，同时形成其他普通的（神经嵴）衍生物 ，如色素细胞、
背根神经节的类似物（第
V
、
VII
、
IX
、
X
感觉神经节）和副交
感神经节（睫状体、耳、翼腭和颌下神经节）
。

在头部的神经嵴细胞开始迁移的同时，视柄开始收缩，从
而在视柄和表皮外胚层 间建立了一个通道，通过此通道进行迁
移的主要是中脑的神经嵴细胞（图
2-5
），当这些细胞到达视杯
腹侧的脉络膜裂时迁移终止。

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在人和灵长类动物胚胎中，神经嵴细胞也会直接从视泡部位迁出并参与构成相邻的间质组织
（
Bartelmez
和
Bloun t
，
1954
；
blankenship
等，
1996）
。


图

2-5

头部神经嵴细 胞来源和迁移途径简图
（基于
Noden
对禽
类的研究）
。大多的眼 外周神经嵴来源于中脑的神经嵴。第
V
、
VII
和
IX
颜面 神经中感觉神经节的大部分也都是神经嵴来源的。
咽弓以头尾向顺序配列记数，与菱脑节
2（
R2
，未在图中表示）
相关的神经嵴迁移并形成第一咽弓的主要组成部分，R4
神经嵴
迁移至第二咽弓；
R6
迁移至第三咽弓。
神经嵴与< br>R3
和
R5
无关


追踪神经嵴细胞迁移和命运的实验方法

来自于神经板多个区段的神经嵴细胞的命运在鸟类（见综
述
Noden, 1982, 1988; Creuzet
等，
2005
）
、
小鼠和大鼠
（
Erickson
等，
1989
；

Fukisha
和
Morriss- Kay
，
1992
；
Trainor
和
Tam, 1995
）
胚胎中都有所描述。禽类中的实验应用了多种细胞追踪方法，
包括移植放射标记的供 体神经嵴细胞和构建鸡－鹌鹑移植嵌合
体，而后采用天然的细胞核标记或抗鹌鹑细胞核抗原决定簇抗体追踪鹌鹑来源的细胞（见综述
Creuzet
等，
2005
）
。

在哺乳动物中追踪神经嵴细胞是通过制作携带有神经发育
缺陷的突变型小鼠实现的 ，近来主要利用转基因动物技术，即
通过向小鼠基因组转入外源基因
（编码
β
-
半乳糖苷酶的细菌
lac
Z
报告基因）
，使其与特定细胞的目的 蛋白共表达，如在迁移过
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程中或迁移后神经嵴细胞表达的外周 蛋白和视黄酸受体基因。
携带有转基因的细胞的迁移途径可以通过适当的酶底物的化学
显色进行 检测（
Mendelson
等，

1994
）
。其他可以用 于显示胚胎
发育过程中各类细胞命运和分化的方法有：基于显微操作的细
胞移植、
采用 荧光细胞标志
（
Dil
和
Dio
）
、
原位杂交和嵌 合体小
鼠
模
型
（
Osumi- Yamishita
等
,
1990;
Trainor
和
Tam,
1995;
Collinson
等
, 2004
）
（图

2-6
）
。


图

2-6
< br>小鼠角膜发育和细胞迁移的嵌合体分析。
成体
LacZ
＋－
LacZ< br>－型嵌合体小鼠放射成条状的角膜上皮可以用
X-gal
染色。
由
Ma rtin J. Collinson (
阿伯丁大学
)
和
John D. West
（爱丁堡大学）
惠赠。
（见
Collinson
等
2004
年采用嵌合体模型对小鼠眼球发育
的分析）


轴旁中胚层 （体节和位于吻端不如体节那么清晰的）形成
颅侧壁和颅底的大部、颜面区的所有随意肌（包括眼外肌）
、所
有的血管内皮细胞、头部背侧的结缔组织和真皮以及后脑到前
脑的脑膜。
吻端的七个体节以分节的方式在咽弓内分化
（见
137
页）
，通过影响神经嵴 细胞的迁移分化、直接参与眼周间充质的
形成等方式在眼的胚胎发育中占有重要地位。颜面轴旁中胚层< br>和神经嵴细胞在小鼠胚胎颜面部发育过程中的空间分布显示，
轴旁中胚层在眼周、面部、耳周和颈 部间充质中广泛混合，但
在咽弓部位仍保持分离状态
（图
2-7
，
2 -8
）
（
Trainor
和
Tam, 1995
）
。
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因此，中胚层来源的间充质参 与眼周结缔组织形成的规模比鸟
类的实际研究所提高的程度要高。


图

2-7

来源于小鼠胚胎第一体节段眼外周间充质细胞的集落< br>化。在图
A
中，细胞被
X-gal
标记（蓝色）
，在图
B
中，细胞被
DiO
（绿色荧光）标记。在图
B
中，红色荧光是< br>Dil
标记的神经
嵴细胞。
（
C
）相同标本的明视场观察，显 示视泡和眼外周间充
质的位置。
（
D
）共聚焦图像，显示两种细胞群的共同分 布情况：
神经嵴细胞在视泡的神经上皮和周围的间充质都可以发现，在
此处，与其他体节段来源 的间充质共同分布（黄色表示叠合分
布，不是双标记的细胞）
。箭头指向口部。标尺，
500?
m
。
（经允
许，从
Trainor
和
Ta m
，
1995
复制）


第五节


神经上皮衍生结构的发育：神经视网膜和视网膜色素
上皮

视泡中增厚并内陷 的区域，即视网膜盘，将分化形成神经
视网膜，
同时视泡最外层较薄的部分分化形成视网膜色素 上皮。
这几层在视杯边缘是连续的，视杯边缘存在着明显的形态改变
（图
2-3B、
C
，
图
2-4A-D
）
。
视杯边缘以后会成 为虹膜和睫状体
神经上皮形成位置，最终形成瞳孔边缘。因视杯内陷会引起原
始神经视网膜的顶 端与
RPE
层的顶端的临近，从而造成视网膜
腔隙的消失
（图
2-3 C
）
。
随着发育过程中或成体脑室区内壁室管
膜细胞出现纤毛，背侧的原始神 经视网膜和将来的
RPE
也会出
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现纤毛。发 育的后期，神经视网膜的纤毛于视杆细胞和视锥细
胞的形成中十分重要。
RPE
的纤毛 会逐渐退化。

一、视网膜的形态发生
（图
2-9
）
原始神经视网膜包括外层核区和内层无细胞区或边缘区。
外层核区与神经管中增殖的神经上皮是同源 的。视杯的内外两
层都附着于其各自的基底膜：内层基底膜形成内界膜，外层基
底膜将形成Bruch
膜的一部分。视网膜层的分化起始于后极孔，
以离心的方式进行，因而在同一只 眼中可观察到视网膜分化的
梯度。原始神经视网膜在核区外层的有丝分裂最为活跃（图
2-9A
）
。在妊娠
7
周左右（胚胎长
16
～
20mm）
，新形成的细胞
以
vitread
方向迁移到边缘区形成内神经母细胞 层，外层的有核
区现在称为外神经母细胞层
（图
2-9B
和图
2-1 0A
）
。
这两层被一
个无细胞区（暂时性的
Chievitz
层）分开。早期形成内层神经
母细胞层的分化细胞将来发育为神经节细胞、
Muller细胞（放
射状神经胶质）和无长突细胞。采用嵌合体小鼠模型的大量研
究证实，这些细胞克 隆以
vitread
方向放射状排列，随着视网膜
开始分层，这些来源于原始克隆的细 胞开始增殖分化，表现为
柱状，而后部分细胞向侧面分散（
Reese
等，
1999
）
。

因为神经节轴突的伸长和向视柄区汇聚 ，内层神经母细胞
层内面逐渐出现可以辨认的神经纤维层。内层神经母细胞层的
突起相互缠绕形 成的区域内丛状层在妊娠
10.5
周可以辨认，并
掩盖了暂时性的
Chiev itz
层
（图
2-9C
和
2-10A
）
，
此时在后极部
视网膜还出现一个新的中间有核层，即内核层，已包含了无长
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突细胞和
muller
细胞体，稍后在双极细胞和水平细胞从外层神经母细胞层分化出来，
并迁移至该有核层
（图
2-9C
）
。外层神经
母细胞层剩余的成分会形成含有光感细胞（视杆细胞和视锥细
胞）胞体的外核层。 从此层发出的纤维与内核层发出的纤维混
合组成了新的视网膜外丛状层
（图
2-9D< br>）
。
视网膜的外界膜本身
并不是一层膜结构，在发育早期阶段，是由相邻神经母 细胞间
的紧密连接构成的（图
2-11B
）
。


图

2-8

小鼠胚胎颜面间充质和鳃弓
（
ba1
）
内神经瘠细胞
（图中
黑色填充的细胞）和体节中胚层（无填充的细胞）定位 简图。
左图用虚线表示两个切片平面（
a
为横切，
b
为冠状切）。神经
嵴细胞多位于外胚层下鳃弓尾端、吻端和侧面的外周，与体节
中胚层分开。在轴旁区 也存在两群细胞的混合部分。简写：
bc
：
口腔；
ht
：心脏；nt
：神经管；
op
：视泡；
ot
：听泡；
se
：表皮
外胚层。
（经允许，复制自
Trainor and Tam, 1995
）


图

2-9

人眼早期视 网膜形态发生简图。箭头所示为细胞运动的
主要模式。
ILM
，内界膜；
RP E
，视网膜色素上皮层；
INBL
，
内颗粒层；
ONBL
， 外颗粒层；
TLC
，契维茨过渡层；
NFL
，神
经纤维层；
GCL
，节细胞层；
INL
，内核层；
OPL
，外丝状层；
ONL
，外核层


图

2-10
（
A
）人胚胎视网膜（
12
～
13
周）
，显示内颗粒层和外精品文档，知识共享！

颗粒层。
内颗粒层已开始分化，契维茨过渡层已消失。< br>RPE
，视
网膜色素上皮。原始放大倍数：
115
×。
（B
）视网膜表面正在分
支的内皮细胞和支持细胞（视网膜血管前体）形成的索状结构
的扫描电镜图。原始放大倍数：
55
×


图

2-11

（
A
）人胚胎
RPE
（
15< br>周）正面观，显示规则的六边形
排列。原始放大倍数：
100
×。
（< br>B
）人胚
RPE
（
12
周）的透射
电镜图。
ELM
，外界面；
IRS
，视网膜内或视网膜下区；
BL
：
基底膜。原始放大倍数：
4100
×。
（
C
）人胚胎
RPE
顶端的前黑
素体和紧密连接（
22
周）
。原始放大倍数：
1 6000
×


视网膜发育的其他标志性事件包括：

①

锥细胞足的突触发生在
4
月左右，
但视杆细胞直到5
月才发
生。

②

光感受器外节段的形成开始于
5
月左右。

③

水平细胞在
5
月左右可以辨认。

④

小胶质细胞 （组织固有的巨噬细胞）通过视网膜血管和外周
视网膜下区域进入视网膜（
10
～12
周后）

⑤

内界膜下的
muller
细 胞的终末扩增成熟于
4.5
月左右，同时
它们的突起在视杆细胞和视锥细胞间可以辨认 。


视网膜的畸形

视网膜内神经母细胞组建的缺陷会导致视网膜结构的增厚
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变形，即
“
视网膜发育异常
”
，表现为错误定位的神经母细胞巢，
呈环状或卵圆形结构存在，
（原为玫瑰花结）
（第
9
章）
。发生在
视杆细胞和视锥细胞形成过程中更细微的异常，造成色觉缺失
或视力差和先天性眼球震颤。

二、黄斑和中心凹的发育

黄斑发生最初表现为在
4.5< br>月左右时，
在视盘颞侧局部神经
节细胞密度的增加。到
6
月，神经节细 胞层在此区域有
8
～
9
层
细胞。增厚的不成熟的外核层主要由不成熟 的视锥细胞组成。
在
7
月中，神经节细胞逐渐被挤占，形成中心凹压陷。在
8
月
时，中心凹区域大约有
2
层神经节细胞，出生时减至
1
层 。出
生后
4
个月，内核层和神经节细胞层退缩到中心凹的边缘，在
中心凹区域 只保留了视锥细胞核。内外节段的延伸发生在接下
来的几个月中。

三、外周视网膜

直到妊娠
10
～
12
周，视网膜 外周才延伸到视杯边缘
50
～
100?
m
内（图
2-4F< br>）
。到
14
周，视网膜在新形成的纤毛褶后终
止，形成较小的平坦部（ 睫状环）
。但是，发育完全的睫状环和
简单形成的锯齿缘直到
6
月才出现。睫 状环和从锯齿缘到眼赤
道部的区域在出生后随着眼球的持续生长而继续生长，直到
2
岁 左右眼球停止生长。视网膜的面积在出生时约为
600mm
2
，
2
岁 时达到
800mm
2
。

四、视网膜血管的发育

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植入到脉络膜裂的血管为玻璃体动脉，属于眼动脉的一个分支，眼动脉是颈内动脉的分支（图
2-12A
）
。玻璃体动脉从视
柄的 中央刚一出现，便从晶状体表面和原始神经视网膜的边缘
区中间扩展。随着视杯的生长和玻璃体腔的形成 ，玻璃体动脉
延长、经过玻璃体管内的原始玻璃体到达晶状体表面后缘。

在发育第< br>4
个月的早期，新生血管芽从视盘部位的玻璃体
血管中长出。其中包含有内皮细胞、将来 的胶质细胞和巨噬细
胞（图
2-10B
）
。内皮细胞形成新的管腔，大约以每 天
0.1mm
的
速度，沿着神经纤维层向外周视网膜延伸，在第
8
月 时到达视
网膜锯齿缘。同时，分裂的血管内皮细胞穿透神经视网膜层到
达外核层的外边界，此过 程直到第
9
月才完成。由此他们形成
了一个多角形的血管网，即外层视网膜丛（
chang-ling
，
1997
）
。

神经视网膜内的 玻璃体血管部分形成中央视网膜动脉。发
育中的微血管通过未成熟的点状的紧密连接和缝隙连接结合在< br>一起，其基底膜也不完整。


早产视网膜病变

氧压的改变 对于视网膜内微血管网形成的影响十分复杂。
将早产儿置入高氧环境会造成视网膜血管形成的延迟甚至衰
退。在回到正常氧压后，视网膜组织表现为缺氧，从而诱导新
生血管因子的释放，导致视网膜和 玻璃体内异常血管的发生，
在临床上称为早产儿视网膜病变或晶状体后纤维组织增生症。
目前， 由于高氧对视网膜发育过程的影响已得到更好的认识，
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因此由此而造成的致盲逐渐变少。


五、视网膜色素上皮的发育

在眼发育过程中最引人注意的事件之一是胚胎
RPE
中色素
的出现，最早发生 在受精后
28d
（
6
～
7mm
胚胎）
。最初，RPE
只是包含有分裂活跃的假复层柱状纤毛上皮。纤毛在色素形成
中即消失。
R PE
细胞为六角形，大小均一
(
图
2-11A)
，在切片上
表现为简单的立方上皮（图
2-11B
）
，虽然在外周视网膜处保持
柱状形态 的时间长一些。到第
4
个月，
RPE
只有少量的顶端微
绒毛，很少或 没有底部的内褶，还有位于基底外侧的原始的交
错连接（图
2-11B
）
、成 熟的顶端连接复合体、细胞内的前黑素
体（图
2-11C
）
。在发育的早期还 有有丝分裂，到出生时分裂基
本停止。因此眼的生长和
RPE
本身的生长是通过已有细 胞的肥
大或扩展实现的。
RPE
基底膜是将来
5
层的
Bru ch
膜的一种组
分，
在视杯期即可辨认。
在第
10
周时胶原 纤维在基底膜下出现；
弹性纤维层最早在
3.5
月时可以检测到，
在妊娠中期 时形成一层
多孔的薄片。























第六节


视神经和视盘的发育

中空的视柄连接了前脑腔室（将来的第三脑室）和发育过
程中的视泡腔室（图
2-3B
，图
2-4A
）
。它是通过视泡近段 区域
的缢痕，
特别是在背侧与视泡远端的膨大协同发生
（图
2-12A
）
。
在此阶段（
26
～
28d
）
，中空并充满液 体的视柄腔壁由神经外胚
层的细胞排列而成。在脉络膜裂部位腹侧视柄的内陷与视泡的
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内陷同时发生，导致了双层神经外胚层的形成和中间充满液体
的狭窄腔 室的最终闭合（图
2-12B
）
。视柄远端和腹侧区域的内
陷过程导致了玻璃 体血管和周围间充质成分的植入
（图
2-12B
）
。
视柄的边缘在前 脑附近、
玻璃体血管的上方开始闭合
（
5
～
6
周）
，
并逐渐向远端延伸，此闭合滞后于视杯的闭合。视柄与正中矢
状平面交叉约
65度，在成体中为
40
度。

发育过程中视网膜神经节细胞的轴突向视柄位 置生长，在
到达视盘后，改变方向，穿过发育中的视神经的内层神经外胚
层细胞向脑部生长（图
2-12B
，
C
）
。脉络膜裂很快闭合，在第
6
周 后，视神经含有大量的轴突，包绕着玻璃体动脉和静脉。视
柄外层的神经外胚层分化形成外周胶质套膜和 筛板的胶质成
分。贝格麦斯特视乳头，一个主要由胶质细胞和玻璃体血管的
残留组成的锥样结构 ，可能在部分个体的视神经乳头中持续存
在。一层紧密的间充质构成视神经的硬膜并与巩膜融在一起。< br>围绕着神经束的胶质隔膜由星形神经胶质细胞组成，后者由视
柄的内层细胞分化而来。视柄也能产 生围绕着单个轴突的少突
神经胶质，并形成直到筛板后边缘的髓鞘。在第
3
个月，由于
眼的颞侧扩大，神经被挤向鼻侧。


图

2-12
视柄和视神经发育过程中的重要事件简图


视神经乳头的畸形
< br>视裂后部闭合缺陷会造成视神经乳头的变形，
位于鼻下侧，
与巩膜的膨出有关。此缺损在 视盘边缘可能以一种小凹的形式
（视凹）出现，这是视网膜向脑膜和临近视神经区域的
“
疝出
”
。
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视乳头小凹的临床重要性在于其 与视力丧失有关，这起因于浆
液自小凹部位向黄斑下的渗漏。

中轴缺损或“牵牛花综合征”

对于对称性的视盘拉长和凹陷有很多名称，这些异常可 能
是单侧或双侧的。最为严重的中轴畸形是
“
牵牛花综合征
”
，因< br>其与牵牛花的相似性而得名。这种畸形可能与几种视力异常相
混，但其特征性表现为视盘后移至视 神经的髓膜内。此异常是
因为视盘中胚层组建缺陷，筛板未形成，在脑膜位置有脂肪和
平滑肌存 在等原因所致。


第七节


眼纤维外膜的发育

在
6
～
7
周前后，眼周间充质（可能来源于神经嵴）开始聚
集于视杯部位（图
2-3D
、
E
和图
2-4C
、
D
）
。这类间充质能分化
形成内层的血管膜（葡萄膜血管基底膜，将形成脉络膜、睫状< br>体和虹膜基质）和外层的纤维膜，将来形成巩膜和角膜。

一、巩膜的发育
< br>间充质的聚集在将来眼外肌插入部位（角膜缘－赤道区）
最明显。在第
3
个月内 ，活化的成纤维细胞已嵌入到由胶原、
弹性纤维和糖胺多糖组成的不规则的细胞外基质中。第
1 2
周，
已形成完善的纤维膜包被着眼后端直到视神经的部位，在此位
置，结缔组织形成 有孔的筛板，由胶质包被着的神经节细胞轴
突从此穿过。

二、角膜的发育

封闭晶状体凹上方的表皮外胚层形成将来的角膜上皮，系
3
～
4
层的 复层鳞状上皮，其中基底层附着于一层薄的基底膜。
第一群间充质细胞漫过视杯边缘并穿越晶体前表面与 表皮外胚