朝阳妇科医院多肽类抗肿瘤药物研究进展

2021年2月1日发(作者：生殖器疱疹能治愈吗)


多肽类抗肿瘤药物研究进展

【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威 胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅
选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多 肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广
泛，
具有低毒性、
易于穿透肿瘤细胞且不产 生耐药性的优点。
抗肿瘤活性肽可特异性结合并
作用于肿瘤组织，
与肿瘤生长转移相关 的信号转导分子相互作用，
从而抑制肿瘤生长或促进
肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药 物的来源、作用机制及发展现状进行概述。

【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制
< br>恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，
仅次于心血管疾病，
每年死于癌症的患 者
约占总死亡人数的
1/4
，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的 主要手段
之一，
但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。
对此，
寻找新型高效低毒 的抗肿瘤药物一直是国
内外医药研发的热点。
随着免疫和分子生物学的发展，
以及生物 技术与多肽合成技术的成熟，
人们发现多肽类药物不仅毒性低、
活性高、
易于吸收，< br>还可以通过提高机体免疫功能抑制肿
瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、 植物、微生物体内，因此，越
来越多的多肽药物被开发并应用于临床。

抗肿瘤多肽的来源

天然来源的抗肿瘤活性肽

天然活性多肽是存在 于动物、
植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，
可经过特殊提取
分离工艺直接得 到。
近年来，
对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，
它们
可 针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，
特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，
显示出极好的应用前
景。

1.1
微生物源抗肿瘤多肽

微生物源抗肿瘤多肽主要是指 广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，
它们是非核糖体合成
的抗菌肽，如多黏菌素
( polymyxin)
、杆菌肽
(bacitracin)
、短杆菌肽
(gr amicidin)
等，主要是由
细菌产生，
并经结构修饰而获得，
这类微生 物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进
展。

细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分

泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽
S
、多黏菌素
E
和乳链菌肽
( Nisin)
4
种类型抗菌肽，能
特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]
，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物
质，如表面活性素
(surfac tin)
，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定
程度的抗细菌活性。除此之外，
人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、
真菌和癌细胞等有杀灭
作用，甚至 能提高免疫力、加速伤口愈合。

1.2
动物源抗肿瘤多肽

动物源 多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、
昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。
如，
有些< br>哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有
Berg e
[2]
等
通
过
体
内
实
验
验< br>证
来
源
于
牛
科
动
物
乳
铁< br>蛋
白
Lfcin
B
的
9
肽
LTX-302
(
WKKWDipKKWK
)
的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞< br>A20
具有抗肿瘤活性，
IC50
为
16 μmol·L
?
1
。

多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素< br>Cecropins
具有较强的抗肿瘤活性。
Cecropin
A
和
Cecropin B
对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的 方式抑制膀胱癌细胞增殖，对
所有膀胱癌细胞系的
IC50
为
73.29~2 20.05
μmol·L
?
1
，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜
导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏
[3]
。

1.3
植物源抗肿瘤多肽

从天然植物或生物中寻找具有抗肿瘤活性的药物组 分是目前乃至以后抗肿瘤药物研究的主
要途径。
人们已从多种植物中分离出了有抗肿瘤活性的物 质。
如，
夹竹桃科植物
（长春花）
、
珙桐科旱莲属植物（喜树）、卫茅科美登木属植物（美登木）
、红豆科植物（紫杉）
、百合科
秋水仙属植物（ 秋水仙）等
[4]
。

其中，从紫罗兰中分离出较多环肽，这些环肽对细胞有 较强的细胞毒性。
He[5]
等从紫罗兰
Violaphilippica
中 分离出八个环肽
Viphi A-H
。
Viphi A
、
Viphi D-G
对黑色素瘤
MM96L
、宫颈癌
HeLa
、胃癌
BG C-823
等有细胞毒性。此外，
Mandal[6]
等从苏铁属凤尾松中分离出一种 具有
抗癌活性的
9
肽
Cr-ACP1
（
AWKLFDDGV
）
。
该肽对人类表皮癌细胞
Hep2
和结肠癌细胞
HCT1 5
具有高效的细胞毒性作用，作用于
Hep2
的
IC50
是
1.5 mmol·
L
?
1
。它通过直接结合
DNA
导< br>致核小体结构的进一步破坏，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。

1.4
从海洋微生物中提取的多肽

20
世纪
50
年代初，人们开始了从海洋微生物次级产物中筛选抗肿瘤活性物质，随着分子生
物学的发展，大规模快速 筛选，
组合化学，基因工程的应用加快了药物开发的进程，越来越
多的微生物提取物及次级代谢 产物被发现具有抗肿瘤活性且机制多样。
有关具有抗肿瘤活性
的海洋微生物代谢产物的研究表明 ，生物碱类、大环内酯类、萜类、醚类、肽类、酰胺类以
及醌类化合物具有较好的抗肿瘤活性，也因此成 为抗癌新药研发的重点。

以来源自于海洋放线菌、
海洋真菌、
海洋细菌的抗 肿瘤活性物质为例，
海洋生物活性物质的
抗肿瘤作用机制呈多样性，包括：干扰肿瘤细胞有丝分 裂和微管聚合，直接杀伤肿瘤细胞；
抑制蛋白质合成；调节蛋白激酶
C
的合成；抑制肿 瘤新生血管形成增强机体自身防御体系；
诱导白细胞介素
-2
、肿瘤坏死因子、干扰素 分泌等。
[7]
肽库来源的抗肿瘤肽

2.1
化学合成肽库

化学合成肽库是直接以氨基酸为原料，
用化学 合成的方法寻找有抗肿瘤活性的多肽，
还可以
对这些肽进行化学修饰，以提高多肽的活性和稳定 性，在抗肿瘤方面具有很大的应用价值。
近年来，
人工化学合成的抗肿瘤小肽有胸腺五肽、奥曲肽、
RGD
、
酪丝亮肽、
酪丝缬肽、
YIGSR
和
ND100
等，而且很多化学合成的抗癌肽的衍生物也具有抗肿瘤作用。

抗肿瘤尿蛋白
(antineoplastic urinary protein
，
ANUP)
是人尿中
1
种
Mr
为
32 000的蛋白质，
具
有抗肿瘤和抗血管生成的作用。
Kathleen[8]
等 人工合成了与
ANUP
的
N
端同源的
2
个多肽，
A
序列为：
ELKCYTCKEPMTSASCRTTT
，
B
序列为：
pyroELKCYTCKEPMTSASCRTTT
，裸鼠实验表
明，
它们 对人宫颈癌细胞
Hela
的抑制率达到
70
％，
鸡胚胎尿绒毛膜试验
(chick chorioallantoic
membrane
assay< br>，
CAM)
结果表明，这
2
个多肽都具有抑制血管生成的作用。此外， 合成肽
Arg-Gly-Asp(RGD)
和
Tyr-Ile-Gly-Ser- Arg
(YIGSR)
也已被证实可竞争性地占据肿瘤细胞膜相关受
体，明显降低肿 瘤细胞的侵袭能力。

2.2
噬菌体展示肽库

噬菌体展示肽库是用 噬菌体展示技术筛选具有抗肿瘤活性的多肽或筛选与肿瘤转移有关的
粘附分子，
为肿瘤的靶向治 疗提供一个快捷有效的方法。
目前噬菌体展示技术经常用于蛋白
质抗原表位及其类似物的鉴定和 筛选，
此外，
噬菌体展示技术还可以得到各种类型分子的肽
类模拟物，在筛选抗肿瘤小 肽方面也有很广泛的用途。

Passarella[9]
等从噬菌体展示肽库中筛 选到一个
7
肽，
序列为
EGEVGLG
。
该肽与舒尼替尼< br>（一
种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物）
联合作用时，
能使舒尼替尼更加快 速、
特异性的与
肿瘤细胞结合，
说明该肽可能会对癌症的系统治疗提供更快速、
创伤更小的响应评估。
噬菌
体展示技术还可用于发现与肿瘤血管结合的特定分子以提高细胞毒 性药物的定位能力，
在抗
血管生成中起着重要的作用。
此外，
研究人员通过噬 菌体展示技术发现了
9
肽
GX1
，
其序列
为
CGN SNPKSC
。体外实验表明，
GX1
能特异性结合人胃癌血管内皮细胞。免疫荧光显 ，
GX1