试管婴儿移植步骤消化系统疾病研究进展-第三军医大学学报

2021年2月1日发(作者：试管动物生产过程视频)
消化系统疾病研究进展

房殿春（第三军医大学医院消化科，重庆
400038
）

< br>二十一世纪是知识爆炸的年代。在这知识迅速更新的年代里
,
临床医学随着基础科学和< br>相关应用技术的不断进步而有了很大发展。作为临床医学的重要组成部分
-
消化内科也不 例
外
,
无论是在疾病本质或发病机制研究方面
,
还是在疾病的临床诊 断和治疗技术方面均取得
了令人瞩目的进展
,
甚至在概念上也有所更新。本文就此领域 的研究进展重点概述如下。

1
食道病变

胃食道反流病（
Gastroesophageal reflux disease, GE RD
）多见于西方国家，美国有
[1]
GERD
症状者占一般人群的
14-20
，
亚太地区近年来的发病率有增高趋势。
GERD
可分为二种类型，即内镜阴性反流病（
NERD
）和内镜阳性糜烂性食管炎（
EE
）
。多数学者认为内镜阴性
的
GERD
患者，其胸骨后疼痛不适主要是由于局部 内脏神经感觉障碍所致。但随着放大胃镜
和色素内镜等新技术的应用，发现此类患者食管上皮亦存在着形 态学改变。
GERD
明显影响
患者的生活质量，
治疗目的主要包括控制症状、
愈合粘膜病变、
改善生活质量和阻止潜在的
远期并发症。治疗方法包括药物、外科和内 镜治疗，是否能改善或消除食管酸暴露是判断
GERD
治疗方法是否有效的基本依据。
药物治疗方面质子泵抑制剂
（
PPI
）

是抑酸治疗的
“金
标准”
，
但疗效存在一定差异，
长时间服用
PPI
者会不同 程度上发生夜间酸突破
（
nocturnal
acid breakthrough
，
NAB
）
，新推出的
PPI
制剂，因其改变了药物代谢途 径，使得抑酸效果
明显提高，
个体差异也明显减少，因此近年倍受推崇。抑酸治疗有二种治疗方 法，
即递增法
和递减法。最新的临床经济学研究和
Meta
分析表明，递减 法在总的治疗费用、症状控制、
患者满意程度和支持诊断价值方面都明显优于递增策略。
内镜下 治疗对于药物治疗无效的病
人可以试用，常见治疗方法有腔内粘膜缝合术、射频消融术、硬化剂注射、假 体置入术等，
但其疗效亦需进一步评价。腹腔镜或开腹胃底折叠术对合并食管裂孔疝者为首选方法。
Barrett
食管是指远端食管的鳞状上皮被柱状上皮取代的一种病理现象。
Barrett
食管
是食管腺癌的重要的癌前病变，
其患食管腺癌的危险性为正常人群 的
30-50
倍，
严重威胁着
人类的健康。一般认为，
Barret t
食管与胃食管反流密切相关。欧美
Barrett
食管在普通人
群中的检出 率约为
1%
～
1.5%
，而在胃食管反流人群中检出率则高达
10%
～
15%
，根据我们的
[2]
资料
Barrett
食管在胃食管反流患者中的检出率仅为
3.2%
，
明显低于国外文献报告
。< br>究其
原因，除考虑与内镜医生对
Barrett
食管诊断经验不足，重视程度不 够，存在“视而不见”
以外，可能还与种族、环境、饮食习惯和地缘的差别有关。
Barret t
食管主要表现为胃食管
反流及其并发症所引起的症状，
包括有烧心、
胸骨后 疼痛、反酸及进食梗阻等。值得注意的
是，
Barrett
食管中有四分之一的患者并 无胃食管反流症状，
提示导致
Barrett
食管的原因，
除与胃食管反流有 关以外，可能还有其他因素的参与。内镜下
Barrett
食管可分为全周型、
岛状型 和舌型。根据我们的资料，以全周型最为常见（
67.0%
）
，岛状型次之（
24.5%
）
，舌型
少见
（
8.5%
）
。
根据
Barrett
食管的长度，
可分为长段
Barrett
食管< br>（≥
3cm
）
和短段
Barrett
食管
(
＜
3cm)
，其中以短段
Barrett
食管更常见。根据壁细胞及杯状细胞 的有无
Barrett
上
皮可分为胃底型、
交界型及肠化型三种类型。
在三种化生上皮中，
一般认为肠化型最易癌变
[3]
。关于
Barrett
食管的定义和诊断还存在不同意见，传统的观点认为只要活检有特殊肠化
生粘膜，即可定义为< br>Barrett
食管，而不必考虑受累的长度。但晚近部分学者认为，
只要活
[ 4
，
检证实为化生上皮即可定义为
Barrett
食管，
而肠化并非 是诊断
Barrett
食管的必须条件
5]
。放大内镜结合色素内镜对
Barrett
食管小凹进行分型，对诊断肠化型
Barrett
食管很有
[1]
帮助。
Barrett
食管主要并发症为食管炎、
食管狭窄、
食管溃疡和食管腺癌
。
对诊断
Barret
食管的患者，应纳入内镜监测计划 ，
定期追踪和监视观察，使肿瘤在早期阶段被检出。
不过
在如何处理
Barr et
和腺癌的关系、是否只有特殊肠化型才能癌变和内镜下如何对
Barret
[6]
食管进行诊断等问题仍需进一步研究
。

2
胃部病变

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，
其发病机制尚未完全明了。
基因不稳在胃癌的发生
中起重要作用。基因不稳包括核基因组不稳（
nMSI
）和线粒体基因组不稳（
mtMSI
）
。核基因
组不稳包括两种不同的途径，即染色体不稳（
chr omosome instability
）和微卫星不稳
（
mirosatellite
instability,
MSI
）
途径。
染色体不稳途径亦称肿 瘤抑制途径
（
suppressor
pathway
）
，
由于染色体大片段的丢失、易位和重排，导致了大量的异倍体细胞。微卫星不稳
途径
(MSI pathway)
，由于错配修复基因突变使单核苷酸水平的突变率增加，导致了广泛的
[7]
MSI
。

近年发现
mtMSI
亦参与了胃癌的发生。由于真核细胞
mtDNA
几乎均是小于
20
kb
的闭环
分子，与核基因组相比，其分子量小，缺乏组蛋白保护，易受致癌物攻击，且其缺乏损伤修
复系统，< br>因此是致癌物的重要靶点。
由浅表性胃炎
?
萎缩性胃炎
?
胃癌 前病变
?
胃癌的过程
中，
mtMSI
的检出率似乎有增加趋势，提示
MtMSI
可能与胃癌的发生有关。不但胃癌组织中
检出
mtMSI
，而且肠上皮化生和异型增生组织也检出了
mtMSI
，提示
mtMSI
可能 发生于胃黏
[8]
膜癌变的早期阶段
。
研究还发现，
部分胃癌及其癌 前病变细胞核基因组中存在
mtDNA
序列，
提示
mtDNA
可整合 到核基因组中，
其意义值得进一步研究。
我们还发现
mtMSI
和
m tDNA
整合
[9]
主要发生于幽门螺旋杆菌（

）感染胃粘膜，提示 可能与

感染有关
。我
[10]
们的研究表明，

的致 癌作用涉及线粒体途径
。

目前在人群中筛查胃癌尚缺乏可行的办法；
但随着 放大内镜、
色素内镜、
超声内镜等新
技术的应用，
早期胃癌的检出率明显提高 ，
因此其手术治疗方式也逐步由根治性向局部性手
术过渡。特别是对无淋巴结转移的粘膜内癌的 精确诊断，为现代微创手术提供了先决条件，
其中的一个重要进展就是内镜下粘膜切除术（
EM R
）和粘膜下剥离术（
ESD
）
。与外科手术相
比，
EMR
和
ESD
操作比较简单，创伤较小，患者恢复较快，费用较低，目前在日本等国家已< br>普遍开展，国内此项技术的应用亦逐年增多。


，
尤其是
Ca gA
＋
菌株已被确定为非贲门癌的
I
级致病因子。研究发现随着
感染率下降，非贲门癌（包括组织学弥漫型和肠型）的发病率呈下降趋势；而成
功根除
Hp
可阻止甚至逆转胃粘膜萎缩和肠化生等癌前病变，故推荐对有胃癌家族史、伴有
癌前病变组织学 表现者、
胃癌高发地区人群行
Hp
根除治疗。
目前认为根除

最有效
的治疗方案为以
PPI
为基础的三联疗法，

根除率为
80%
～
90%
。根除失败的原因有
多种，包括治疗方案的选择、
H p
菌株特性及耐药性、患者依从性和个体差异等方面。对有
根除适应症者，再次根除被认为是必 要和可行的，再根除包括增加联用药物数量（四联）
、
延长疗程（
2
周）、用羟氨苄青霉素、铋剂、以及新推荐的诺氟沙星、利福昔明等取代甲硝
唑和克拉霉素等耐药抗生素 。

疫苗的研究尚处于临床试验阶段，期待其能早日上
市，造福患者。

化疗是目前治疗胃癌的主要途径之一。但肿瘤细胞对抗癌药物的多药耐药（
Multidrug
Resistance,
MDR
）严重影响了化疗效果。胃癌多药耐药的产生与多种 因素有关
,
如
MDR
基因
的过度表达
,
拓扑异构酶 Ⅱ含量减少或质量改变
,
谷胱甘肽
(GSH)
依赖性解毒酶系统活性增加等
,
其中最重要的是
MDR
的过度表达和其编码产物
P-
糖蛋白
(P-gp)
增多。近年的研究表明
,
胃癌的多药耐药机制还涉及肿 瘤易感基因
101
、人核糖体蛋白
S13
、朊蛋白和锌带基因等。
国 内外对
MDR
作了大量研究工作
,
近年来由于使用了更有效的化疗药物
,
同时制定了更完备
的化疗方案
,
使胃癌患者化疗的疗效得到进一步的提高
。
晚近利用小分子干扰
RNA
片段
(siRNA)
技术封闭
MDR
基因
,
阻止相应蛋白的表达
,
逆 转
MDR
有可能为胃癌成功的化疗提供
一种全新、高效的手段。

3
小肠病变

随着原有检查手段的改进和小肠内镜等新检查手段的出现，
小 肠疾病的诊断达到了一个
[11]
新的水平。胶囊内镜的问世
,
被认为是小肠 疾病诊断中的一个进步
。与原先临床常规经典
手段
,
如普通推进式小肠镜、
血管造影和小肠钡灌肠相比
,
胶囊内镜的检查范围、
病灶的整
体检出率以及患者的接受程度都有明显提高。
然而随着检查病例数的增多和相 关对比资料的
发表
,
使人们对其局限性和临床实用性也有了更深刻的认识。由于胶囊内 镜的前进主要依赖
肠道蠕动性收缩
,
因此其前进方式是非匀速和跳跃式的
,
位于胶囊一侧的摄像镜头在捕捉
图像时存在盲区和遗漏可能；
另外肠道内积聚的残留液 体、
肠腔的半闭合状态会对视野清晰
度和观察准确性造成一定影响。
移动不可控性和无 活检功能仍是现阶段胶囊内镜的最主要技
术缺陷。

由于螺旋
CT
技 术的开展，使得小肠仿真内镜检查得以实施，当小肠管腔被充分扩张
后，可比较充分地从不同的角度对病 变作全面观察，且操作简单、安全、无痛苦，但其临床
实用价值需进一步探索和研究。

双气囊和单气囊小镜的问世与应用，使消化内镜对消化道检查已拓展至深部小肠，原
[12]
先常规内镜无法抵达的部位和不能检出的情况发生了根本性的变化
。
因其可将肠管不断地
套在镜身上，故可行全小肠的直视检查、以及活检、黏膜染色、黏膜下注射、息肉切除等治
疗。
除了具有检查范围广的优势外，
二种小肠镜还具有普通电子内镜的共同优点，
其图像清
晰、操作可控制、能取活检等特点，
使病变性质得以明确。通过双气囊小肠镜和胶囊内镜对
比 研究可发现，
不论在病因诊断的准确性还是在病变范围及程度的判断上，
前者都有极大的
优越性。
双气囊和单气囊小肠镜的上述多种优势和特点有可能使其成为未来小肠疾病重要的
[ 13]
检查手段
。
经口腔和肛门式的上下结合检查方式能使整个小肠得以全面、
彻底的检查，
这
些质的飞跃宣告了小肠作为内镜盲区的时代已经结束。

4
大肠病变

炎症性肠病（
IBD
）包括克罗恩病（
CD
）和溃疡性结肠炎（
UC
）
，与大肠癌一样在欧美地
区常见，
但近年来在我国的发病率均有上升趋势。
随着对该病免疫发病机制研究的进展，
不
[ 14]
少新的免疫治疗策略和生物工程类药物也同时取得了较大的突破
。
IBD
的诊断需根据临床
病史、内镜、
X
线（钡剂灌肠）和病理检查结果作综合判断，目前 尚无单一的诊断金标准。
IBD
在治疗前需评估病变肠道的部位、长度、严重性、病变活动度和 肠外表现等指标，以确
定个体化治疗方案。
UC
可用
Southerland
指数评分，
CD
则用
HarveyBradshaw
指数评分。UC
患者首次治疗可选用水杨酸制剂、
糖皮质激素、
环孢素和抗生素，
维 持治疗推荐用水杨酸制
剂，或免疫抑制剂，但不推荐用激素。
CD
可选用水杨酸制剂、 糖皮质激素、免疫抑制剂、
生物制剂如抗肿瘤坏死因子
-
α
单抗
（< br>Infliximab
）
，
维持治疗可用水杨酸制剂或免疫抑制剂。
I BD
药物治疗无效可考虑手术治疗。

大肠癌多由息肉恶变而来，
部分有家族 遗传倾向，
恶性程度较低，
早期诊治可有效降低
病死率。一般认为对
50岁以上人群和高危因素者（如大肠息肉或肿瘤家族史者）进行大便
[15]
隐血试验（OB
）和结肠镜筛查，如发现息肉应行内镜切除，此为预防大肠癌的最好方法
。
C OX-2
抑制剂对胃肠道肿瘤的预防也取得了令人鼓舞的成绩
,
研究表明大肠癌组织 及其癌
前病变中
COX-2
表达增加，而
COX-2
抑制剂有可能阻 断肿瘤的发生发展。非甾体类抗炎药
（
NSAIDs
）的研究显示其能抑制腺瘤和结直 肠癌的形成，但
NSAIDs
预防结肠癌前病变的剂
量、用药时间及安全性需进一步研 究。
COX-2
的特异抑制剂
celecoxib
和
rofecox ib
避免了
NSAIDs
所产生的胃肠道毒性，但目前疗效尚需进一步临床随访来证实 。

胃肠道间质肿瘤
(gastrointestinal stromal tum or
，
GIST)
是近年来的研究热点之一，
GIST
是对胃肠道梭 形细胞和上皮样细胞肿瘤的通称，
其来源尚不明确。
近年来
STI-571
（ 又
[16]
称
Gleeve
，格列卫）在胃肠道间质细胞瘤的治疗中显示出良 好的治疗作用
。对一组
148