河北省人民医院艾滋病治疗最新研究进展

2021年1月31日发(作者：泗阳县人民医院)
艾滋病治疗研究最新进展
















钟勇


摘要：
自
1970
年人类出现首例爱滋病 感染以来，
艾滋病以惊人的速度在全
球的迅速蔓延传播
,
，人类正受到艾滋病 病毒的严峻挑战，对人类构成了严重
的威胁。
但是，
科学家自始至终从没有放弃对艾滋 病治疗的研究，
并通过各种
方法和手段，
包括抗病毒疗法、
治疗性疫苗和基因 治疗，
还有我国传统的中医
治疗，
都很有可能成为治疗爱滋病的有效手段，
我 相信在不久的将来人类必将
战胜这个“世纪之病”
。

关键词：爱滋病，抗病毒、疫苗、基因和中医治疗











这篇文章通过对这些方法和手段的详 细介绍，来让人们更加深入的了解爱
滋病病毒是通过什么方法和手段来侵入人体
T
细胞 ，
破坏人体免疫系统，
以及
我们可以通过什么方法和手段来阻止艾滋病病毒的侵入，< br>来达到预防和治疗爱
滋病的目的。

1

抗病毒治疗

抗病毒治疗法又叫“鸡尾酒疗法”
，

现称为“高效抗逆转录病毒疗法”
，
包括
“

逆转录酶抑制”
、
“蛋白酶抑制”

以及
“融合酶抑制”
这三种疗法。
下面将作详细介绍。













1.1
逆转录酶抑制剂
[1
、
2
、
3]
















逆转录酶抑制剂包括
“核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)
”
和
“非核苷类逆转
录酶抑制剂
(NNRTIs )
”
，其中
NRTIs
通过对阻断病毒
RNA
基因的逆转录 ，
即阻断病毒的双股
DNA
的形成，使病毒失去复制的模板。此类药物首先
进 入被感染的细胞，然后结合到病毒
DNA
链的
3
ˊ末端，则病毒不能再
进行
5
ˊ到
3
ˊ磷酸二酯键的结合，
竞争性抑制艾滋病病毒逆转录 酶活性，
可导致未成熟的
DNA
链合成终结，从而使病毒复制受到抑制。这些药物包括齐多夫定、
去羟肌苷、
扎西他滨、
司坦夫定、
拉米夫定、
阿 巴卡韦等，
但这些药物也有一定的耐药性，
主要包括逆转录酶对底物的识别机制及对
核 苷
(
酸
)
类抑制剂的切除反应
,
并且核糖核酸酶氨活性对耐 药性的产生也
有一定的影响。而
NNRTIs
是一类在结构上差异很大，但作用机制 相似的
化合物。
NNRTIs
能与
HIV
－
1 RT
特异性结合，
结合位点与底物结合位点不
在同一位置，因此
NNRTIs
对
RT
的抑制为非竞争性抑制。
NNRTIs
对细胞
的毒性很小，而且 在极低的浓度时也能抑制
HIV
－
1
的复制。这些天然药
物主要包括
nevirapine
，
delavirdine
和
efavirenz
，
但这些药物容易使
HIV 1RT
产生突变，因为
HIV
－
1
RT
的
NNR TIs
结合部位周围氨基酸残基很容易产
生突变，形成抗性，因而限制了
NNRTIs
抗病毒潜力的发挥。












1.2


蛋白酶抑制
[4]

















蛋白酶根据其作用机制不同分为
4
种
:
丝氨酸蛋白酶、半 胱氨酸蛋白酶、


















金属蛋白酶和天冬氨酰基蛋白酶。而
HIV
蛋白酶属于天冬氨酰基蛋白酶，
是 由含
99
个氨基酸的多肽链形成的
C 2
对称的均二聚体，其天然产物包< br>括浅蓝菌素、
锌和利用体外药物模型筛选的天然产物
,
利用体外药物模型筛选的天然产物一直是药物或其前导物的主要来源，
其以短肽为底物作酶
促反应，然后根据 底物的有无标记和标记物的特点分别进行
HPLC
、放射
性、荧光分析或
EL ISA
检测，从而可以得到一些有抑制
HIV
蛋白酶活性的
物质。除此之外还 有以以底物为基础设计的
HIV
蛋白酶抑制、还原酰胺、
次磷酸酯、
α
，
α
-
二氟酮等
HIV
蛋白酶抑制剂。这些酶的特异性裂解活性< br>对该病毒复制周期正常运转和病毒毒粒成熟至关重要，
是病毒复制必需的
酶，可以作为抗
HIV
的药物靶点


。

















1.3


融合酶抑制剂
[5]
众所周知，
HIV
主要有两个亚型（
HIV-1HE HIV-2
）
，其中
HIV -1
表面的糖
蛋白

gp160
在病毒与细胞融合过程中起重要作用。
gp160
首先在细胞蛋
白酶催化作用下裂解为
gp120
和
gp41
两个功能片段，
gp120
的主要功能
是与辅助
T
淋巴细胞、巨噬细胞及树突状细胞表面的
CD4
蛋白及趋化因
子周倜结合，引发病毒与细胞的粘附作用。现可设计的多肽类细胞 融合
酶抑制剂可阻断
gp160
的裂解，
封闭
gp120
和
gp41
或抑制其相应受体和
辅助受体的活性，即可达到抑制病毒与细胞融合的目的。








由于逆转录酶 抑制剂和蛋白酶抑制的一些毒副禁忌证，而且融合酶抑
制剂分子量小、结构简单、生物毒性低和作用效果 明显等优点，现已成
为成为继逆转录酶、蛋白酶、整合酶作用靶点之后又一个新型的药物靶
点， 为抗
AIDS
药物的开发与研究开辟了一个崭新的领域。













2



爱滋病疫苗


















从疫苗的存在形式上看
,
可供选择的HIV
候选疫苗包括下列几种
:
传统疫
苗
(
灭活疫苗和 减毒活疫苗
)
、合成肽和蛋白亚单位疫苗、
DNA
疫苗以及
载体疫苗 。














2.1

传统疫苗

[6]


















传统疫苗包括灭活疫苗和减毒活疫苗，
其中灭活疫苗是
HIV
病毒经灭活处理，
使其失去感染性但保留免疫原性而制得的疫苗。
其优点是以完整
的病原体颗 粒同机体的免疫系统发生相互作用，
产生的免疫应答强而全
面，且制备简单。但研制较困难。原 因是灭活过程不安全，且灭活后病
毒的核酸仍完整，
另外培养成本一也很高。
所以目前 灭活疫苗一般只用
于
HIV
感染者。而减毒活疫苗是将
HIV
在体外 或动物体内内长期传代，
也可用人工方法讲一些重要基因去除缺失或造成功能丧失，
使其失去致
病性，但其制备方法也难保安全性，目前仍处于研究状态。














2.2


合成肽和蛋白亚单位疫苗




















合成多肽疫苗是运用肽合 成技术制备的一种高纯度制品。肽合成技术
在确定
HIV
蛋白的功能区和定位抗原决定 簇过程中发挥了重要作用，
能刺激人体免疫反应，可通过化学反应制备，目前也处于研究之中。
蛋白亚单位疫苗可用细胞系或酵母重组表达出具有
HIV
膜蛋白基因的
HIV
疫苗，但其引起的体液免疫对病人体内分离的临床毒株无效或效
果差，所以目前研究的目标主要集中于提 高已确定的膜蛋白上存在的
保守中和表位的免疫原性。














2.3


DNA
疫苗






















它是一种直接 将编码某种蛋白的外源基因导入人体和动物体内，
借机体
的细胞表达出模仿真病原体抗原的一种 疫苗。
DNA
疫苗得益于基因工
程技术，属于基因治疗的中的一种，下面是基因治疗将 做详细介绍。













2.4


载体疫苗


















载体疫苗是以病毒或细菌 作为载体来表达外源免疫基因的疫苗。而
HIV
载体疫苗包括豆苗病毒、
腺病毒、脊髓灰质炎病毒和卡介苗等。
其中豆
苗病毒和卡介苗属于复制缺陷型疫苗，
一般认 为复制缺陷型安全性较好
但其免疫原性不够强，
其诱导能力差，
免疫不持久，
这些问题有待克服。



















尽管爱滋病疫苗研究已取得了较大进展，
但还未在临床试验中真正能起
保护 作用的疫苗，
艾滋病疫苗仍面临着前所未有的挑战。
现国际间已加
强了合作，
并探讨吸引和企业参与
HIV
疫苗研究新机制，
而我国也把研
制艾滋病疫苗当 作国家重点支持项目，
把攻克艾滋病疫苗做出中国应有
的贡献。













3




基因治疗

基因治疗是将抗 病毒基因导入患者的细胞内，赋予患者新的抗病机能，
它包括目的基因的选择与克隆、
载体的构 建与包装及受体的选择与转入
等。













3.1



抗
HIV
基因
[7
、
8]




















现 研究最多的抗
-HIV
基因是反义核酸和核酶，
其中反义核酸反义核酸
是互补 于
mRNA
的
RNA
或
DNA
，
在细胞内形成部分 双链，
阻碍
mRNA
的剪接、
运送和翻译，
降低
mRNA< br>的稳定性，
从而影响基因的构成。
有一些科学家做了相关抑制
HIV
实 验，
但由于受调控水平的限制或者
由于反义
RNA
量的不足，而导致失败，但 现最需解决的问题是反义
核酸的专一性和进入靶细胞之前的降解。
核酶是一种具有核酸内切酶< br>活性的
RNA
分子，可特异性地切割靶
RNA
序列。它最初由
Haseloff
在研究烟草病毒时发现的，
迄今，
人们发现的核酶有六种类型，但从
结构上看主要分为

两大类：
锤头状核酶和发夹状核酶。
核酶 的优点
是序列特异性；
不编码蛋白质，
无免疫原性；
可以重复使用。
使其在
基因治疗领域中倍受青睐，
其研究进展也相当迅速。
但核酶的稳定性
较 低，
生理条件下反应速度缓慢是其用于抗
-HIV
的不足之处，
同时对
它在机体内是怎样被转录的和转录后抗
RNase
的能力还需做进一步
的探索。












3.2



基因疫苗

[9]







































与传统疫苗相比，
DNA
疫苗具有制备简单、可塑性大、生产工艺简
单、
成本低等优点。
但其最大的优点在于疫苗抗原可以在人体靶细胞
内天然表达。科 学家曾经用人猿做过试验，方法是肌内接种
100
μ
g
质粒
pm16 0,
产生了高滴度的抗体，该抗体在体外能中和
HIV-1
的感
染。接种后< br>T
淋巴细胞明显增殖。证明了类人猿能通过接种质粒
pm160
产生非常强的特 异性
CTL
应答，
所有的类人猿都有不同程度的
抗感染能力，
其中一 组取得了
100%
的抗感染力。
此结果说明
DNA
疫
苗接种 技术不仅可预防艾滋病，
同时可产生
T
杀伤细胞清除体内的感
染病毒细胞以达 到治愈的目的。但目前
DNA
疫苗的出现才在近几年
出现，出现的问题还需进一步观察 。














4




中医治疗艾滋病
[10]













4.1



研究发现，一些中药能够以
HIV
复制生命周期中


















的不同阶段为靶点而干扰
HIV
复制，包括吸附、融合、逆转

录、 整合、转录、翻译、释放、组装、成熟
(
在蛋白酶作用下将新生
成的多肽链切割成组装

具有感染力新病毒所需要的片段
)
，从而抑制
HIV
在体 内的增殖。如