子宫内膜异位症症状恩替卡韦分散片说明书

2021年1月30日发(作者：何首乌的功效)
核准日期：

修改日期：

恩替卡韦分散片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警示语

乙型肝炎严重急性 恶化，
HIV
和
HBV
合并感染患者，乳酸性酸中毒伴肝肿大

*
有报告患者在停止乙肝抗病毒治疗
(
包括恩替卡韦
)
后 ，发生病情严重急性恶化。对停止乙肝抗
病毒治疗的患者，应密切监测肝功能至少持续几个月。如有必要 ，需重新开始抗病毒治疗。

* HBV
合并感染
HIV
并且没有同 时进行高效抗逆转录病毒治疗
(HAART)
的患者，不建议使用恩替
卡韦，这是由于 此部分患者使用恩替卡韦治疗时有可能会出现
HIV
核苷逆转录酶抑制剂耐药。

*
有核苷类似物治疗后发生乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性，甚至死亡的病例报告。


【药品名称】

通用名称：恩替卡韦分散片

英文名称：
EntecavirDispersibleTablets
汉语拼音：
EntikaweiFensanpian
【成份】

本品主要成份为：恩替卡韦。

化学名称：
2-
氨基
-9- [
（
1S,3R,4S
）
-4-
羟基
-3-
羟甲基
-2-
亚甲基环戊基
]-1,9-
二氢
-6H-
嘌呤
-6-
酮一水合物

化学结构式：

OH
4
S< br>H
2
N
HN
O
N
1
S
OH
H
2
O
3
R
CH
2
N
N

分子式：
C
12
H
15
N
5
O
3
·
H
2
O
分子量：
295.3
【性状】

本品为白色或类白色片。

【适应症】

本品适用于病毒复制活跃， 血清丙氨酸氨基转移酶（
ALT
）持续升高或肝脏组织学显
第
1
页< br>/
共
16
页

示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

也适用于治疗
2
岁至
<18
岁慢性
HBV
感染代偿性肝病的核苷初治儿童患者，有病毒复
制活跃和血清
ALT
水平持续升高的证据或中度至重度炎症和
/
或纤维化的组 织学证据。其
具体使用方法参见【用法用量】

【规格】

0.5mg
【用法用量】

患者应在有经验的医生指导下服用本品。

本品应空腹服用（餐前或餐后至少
2
小时）。

推荐剂量：

成人

口服本品，每天一次，每次
0.5mg
（一片）。拉米夫定治 疗时发生病毒血症或出现拉
米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次
1mg
（两片）。

儿童

儿童患者的治疗决定应该仔细考虑个体患者的需要，并参考现行儿童 治疗指南，包括
有价值的基线组织学信息。连续治疗的长期病毒学抑制获益必须权衡延长治疗的风险，包
括耐药乙型肝炎病毒的出现。

HBeAg
阳性慢性乙型肝炎代偿性肝病儿童 患者，治疗前血清
ALT
升高应该至少持续
6
个月；
HBeAg阴性儿童患者至少为
12
个月。

体重
32.6
kg
或以上患者每日剂量应该为本品
0.5mg
，伴或不伴食物给药。体重小于
3 2.6 kg
患者应该使用口服溶液。

儿童患者的治疗持续时间

尚不清楚最佳治疗持续时间。按照现行儿童治疗指南可考虑停止治疗的情况如下：

* HBeAg
阳性患者的治疗应该持续至达到
HBV DNA
不可测水平和
HB eAg
血清学转换
（至少间隔
3-6
个月的
2
次连续血清样 本
HBeAg
消失和抗
-HBe
阳性）后至少
12
个月或直
至
HBsAg
血清学转换或疗效缺失。停止治疗后应该定期随访血清
ALT< br>和
HBV
DNA
水平
（参见【警示语】和【注意事项】）。

*HBeAg
阴性患者的治疗应该持续至
HBsAg
血清学转换或有疗效缺失 证据。

肾功能或肝功能损伤儿童患者中尚未进行药代动力学研究。

肾功能不全

在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低 而降低（参
见【药代动力学】）。肌酐清除率
<50mL/
分钟的患者
[包括接受血液透析或持续性非卧床
腹膜透析（
CAPD
）治疗的患者
]< br>应调整用药剂量。口服溶液用药剂量调整参见口服溶液说
明书。在没有口服溶液时，作为替代治疗 可通过延长给药间隔进行调整剂量，详见表
1
。
第
2
页
/< br>共
16
页

推荐的剂量调整是基于有限数据的推论，尚未对其安全性和 有效性进行临床评估。因此，
应该密切监测病毒学应答。

表
1
：肾功能不全患者用法用量


肌酐清除率
（
ml/min
）

≥ 50

0.5 mg
一次，每日一次

0.25 mg
一次，每日一次

30 - 49
或

0.5 mg
一次，每
48
小时一次

0.15 mg
一次，每日一次

10 - 29
或

0.5 mg
一次，每
72
小时一次

< 10
血液透析或
CAPD
**

0.05 mg
一次，每日一次

或

0.5 mg
一次，每
5-7
天一次

*
剂量小于
0.5mg
的，建议服用恩替卡韦口服溶液；

**
血液透析患者应在当日的血液透析之后应用恩替卡韦。


肝功能不全

肝功能不全患者无需调整用药剂量。

治疗期

关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前
尚未明了。


【不良反应】

儿童患者

基于
2< br>项进行中的慢性
HBV
感染
2
岁至
<18
岁
儿童患者的临床研究，
1
项
2
期药代动
力学研究（研究
AI 463028
）和一项
3
期研究（研究
AI463189
），获得恩 替卡韦治疗儿童
患者的安全性数据。这
2
项研究提供了
195
名HBeAg
阳性核苷初治受试者应用恩替卡韦的
治疗经验，中位持续时间为
99< br>周。应用恩替卡韦治疗儿童受试者中所观察到的不良反应与
成人恩替卡韦临床研究中观察到的一致 。


成人患者

0.3 mg
一次，每日一次

或

0.5 mg
一次，每
48
小时一次

0.1 mg
一次，每日一次

或

0.5 mg
一次，每
72
小时一次

0.5 mg
一次，每日一次

1 mg
一次，每日一次

恩替卡韦剂量
*
核苷类药物初治患者

拉米夫定治疗失效

第
3
页
/
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16
页

对不良反应 的评价基于
4
项全球的临床试验：
AI463014
，
AI4630 22
，
AI463026
，
AI463027
以及
3
项在中国进行的临床试验（
AI463012
，
AI463023
，
AI463056
）。在这
7
项
研究中，共有
2596
位 慢性乙型肝炎患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉
米夫定的不良事件和实验室检查异常 情况相似。

在国外进行的研究中，恩替卡韦最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。 拉
米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。在这
4
项研究中，分 别有
1%
的恩替卡韦治疗的患者和
4%
拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实 验室检测指标异常
而退出研究。


国外临床试验中的不良事件
< br>表
2
比较了在
4
项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了 中到重度不良
事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。

表
2
：四项为期两年的恩替卡韦临床研究中，中到重度（
2
至
4
级）的临床不良事件
a

核苷类药物初治患者
b

全身系统
/
不良事件

恩替卡韦

0.5mg
n=679
任意
2
～
4
级

不良事件
a

肠胃

腹泻

消化不良

恶心

呕吐

全身

疲劳

神经系统

头痛

头晕

嗜睡

精神病学

失眠

15%

<1%
<1%
<1%
<1%

1%

2%
<1%
<1%

<1%
18%

0
<1%
<1%
<1%

1%

2%
<1%
<1%

<1%
22%

1%
1%
<1%
<1%

3%

4%
0
0

0
23%

0
0
2%
0

3%

1%
1%
0

<1%
拉米夫定

100mg
n=668
拉米夫定治疗失效患者
c

恩替卡韦

1mg
n=183
拉米夫定

100mg
n=190
a
包括可能、很可能、相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。

b
AI463022
和
AI463027
研究。

第
4
页
/
共
16
页

c
包括
AI463026
和
AI463014
，
AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的
II
期研究，
该研究在使用拉米夫定治疗中复发 病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服
用三种不同剂量的恩替卡韦（
0.1,0. 5
和
1.0mg
），或继续每日一次服用
100mg
拉米夫
定，持续
52
周。


国外临床试验中的实验室检测指标异常

表
3
四项临床试验中使用恩 替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。

表
3
：四项恩替卡 韦临床试验中
,2
年治疗期间危急实验室检查异常
a

核苷类药物初治患者
b

恩替卡韦

0.5mg
检测

任意
3
～
4
级的实验室检查异常
d

ALT >10
倍
ULN
且
>2
倍基线值

ALT >5.0
倍
ULN
AST>5.0
倍
ULN
白蛋白
<2.5g/dl
总胆红素
>2.5
倍
ULN
淀粉酶
?
2.1
倍
ULN
脂酶
?
2.1
倍
ULN
肌酐
>3.0
倍
ULN
确认肌酐增高
≥0.5mg/dl

高血糖症
,
空腹血糖
>250mg/dl
糖尿
e
血尿
f

血小板
<50,000/mm
3

n=679
35%
2%
11%
5%
<1%
2%
2%
7%
0
1%
2%
4%
9%
<1%
拉米夫定

100mg
n=668
36%
4%
16%
8%
<1%
2%
2%
6%
0
1%
1%
3%
10%
<1%
拉米夫定治疗失效患者
c

恩替卡韦

1.0mg
n=183
37%
2%
12%
5%
0
3%
3%
7%
0
2%
3%
4%
9%
<1%
拉米夫定

100mg
n=190
45%
11%
24%
17%
2%
2%
3%
7%
0
1%
1%
6%
6%
<1%
a
治疗期间
,
除白蛋白
(<2.5g/dl)
，肌酐增高
≥0.5mg/dl,ALT>10
倍
ULN
和
>2
倍基线 水平以外所有指
标较基线值变差达
3
级或
4
级

b
AI463022
C
包括
和
AI463027
研究

AI463026
和
AI463014
，
AI463014
研究是 一个多国家的、随机双盲的
II
期研究，该研究在
使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的 患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的
恩替卡韦（
0.1,0.5
和
1.0mg
）
,
或继续每日一次服用
100mg
拉米夫定 ，持续
52
周

d
包括血常规、常规生化、肾功能和肝功能检查、胰酶和尿常规

级
=3+
大量、
?
500 mg/dL
；
4
级
=4+
，显著、严重

e
3
第
5
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页

f
3
级
=3+
大量；
4
级
=
?
4+
，显著、严重、多量

ULN:
正常值高限

在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生
ALT
增高至
10
倍的 正常值上
限和基线值的
2
倍时，通常继续用药一段时间，
ALT
可恢 复正常；在此之前或同时伴随有
病毒载量
2
个对数值的下降。故在用药期间，需定期检 测肝功能。

停止治疗后的肝炎加剧（见【警示语】）

肝炎症状急性加剧或
ALT
复燃的定义为：
ALT
大于
10
倍的正常值上限和大 于
2
倍患
者的参考水平（基线值或停药时最后一次检测值间的最小值）。所有停止治疗 （无论何种
原因）的患者中，出现了
ALT
复燃的患者例数均记录在表
4中。这些研究中，如果在第
52
周或之后达到方案所规定的治疗应答后，可允许一亚组患者 停药。如果未达到治疗应答
而停用恩替卡韦，则停药后发生
ALT
复燃的概率可能更高 。

表
4
：在
AI463022
、
AI46302 7
和
AI463026
研究中，核苷类药物初治患者在停药后随访
期发生的肝 炎恶化



核苷类药物初治

HBeAg
阳性

HBeAg
阴性

拉米夫定失效


4/174(2%)
24/302(8%)
6/52(12%)
ALT
增高大于
10
倍正常值上限和大于2
倍参考值
a
的患者

恩替卡韦


13/147(9%)
30/270(11%)
0/16
拉米夫定

a
参考值是指基线或停药时最后一次检测值中的最小值。停药后 恶化的中位时间对于恩替卡
韦治疗的患者为
23
周，而对于拉米夫定治疗的患者为10
周。


合并感染
HIV
和
HBV AI463038
双盲研究中观察到，
HBV
合并感染
HIV
的 患者接受恩替卡韦
1
mg(N=51)
或
安慰剂（
N=17
）治疗
24
周，两组的安全性相似，并且与未合并感染
HIV
患者中观察到 的
安全性相似（见【警示语】）。


肝移植受体患者

在 一项开放性的肝移植后试验中，
65
名受试者接受了恩替卡韦治疗，其中，不良事件
的 频率和性质与接受肝移植的患者中预期的反应和恩替卡韦的已知安全特征一致。

失代偿性肝病

研究
AI463048
是一项随机、开放性研究，比 较恩替卡韦每日一次每次
1
mg
与阿德福
韦酯每日一次每次
10
mg
，疗程长达
48
周治疗，研究对象为有肝功能失代偿证据（定义为
第
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Child- Turcotte-Pugh (CTP)
评分为
7
或以上）的慢性
HBV< br>感染成人受试者。在
102
名接受恩
替卡韦的受试者中，不论与研究药物的因果 关系，
48
周治疗中出现的最常见不良事件包括
外周性水肿
(16%)
、腹水
(15%)
、发热
(14%)
、肝性脑病
(10%)
和上呼吸道感染
(10%)
。表
2
中
未列出的
48
周内观察到的临床不良反应包括血碳酸氢盐下降
(2%)
和肾功能衰竭
(<1%)< br>。

102
名经恩替卡韦治疗的受试者中
18
名
(1 8%)
以及
89
名经阿德福韦酯治疗的受试者中
18
名
(2 0%)
在前
48
周治疗期间死亡。大部分死亡（恩替卡韦组中
11
名 ，阿德福韦酯组中
16
名）是由于与肝脏相关的原因，例如肝功能衰竭、肝性脑病、肝肾综合征 和上消化道出
血。
48
周内肝细胞癌
(HCC)
的发生率：经恩替卡 韦治疗的受试者为
6%
(6/102)
，经阿德福
韦酯治疗的受试者为
8%
(7/89)
。两组中均有
5%
的受试者在
48
周内因不良事件而终止治疗。
48
周内任一治疗组中均没有受试者发生治疗中肝功能复燃（
ALT
>2
倍基线且＞
10
倍
正常值上限）。在
48
周内
102
名经恩替卡韦治疗的受试者中
11
名
(11%)
以及
89
名经阿德
福韦酯治疗的受试者中
11
名
(13%)
发生 经确认的血清肌酐升高
0.5 mg/dL
。

在中国进行的临床试验中，恩 替卡韦最常见的不良事件有：
ALT
升高、疲劳、眩晕、
恶心、腹痛、腹部不适、上腹 痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良事件多为轻到
中度。在与拉米夫定对照的试验中，恩替卡韦 不良事件的发生率与拉米夫定相当。


上市后的不良反应

恩替卡 韦上市后的临床使用中报告有以下不良反应。鉴于该不良反应为自发报告，人
数不详，故不能可靠地评估 该不良反应的发生频率或与恩替卡韦暴露量之间的因果关系。

免疫系统失调：类过敏反应。

皮肤和皮下组织的不良反应：脱发，皮疹。

代谢及营养障碍：有乳酸酸中毒报道，多和肝功能失代偿或其他严重疾病或药物暴露
相关。肝功 能失代偿期患者乳酸酸中毒的风险较高。

肝胆系统异常：氨基转移酶升高。

【禁忌】

对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

【注意事项】

警示语

1
．乙型肝炎严重急性恶化

有报告患者在停止乙肝抗病毒治疗（包括恩替卡 韦）后，发生病情严重急性加剧。对
停止乙肝抗病毒治疗的患者，应密切监测肝功能至少持续几个月。如 有必要，需重新开始
抗病毒治疗。

2
．合并感染
HIV
尚未在
HBV
合并
HIV
感染并且未接受有效的
HIV
治 疗的患者中评价恩替卡韦。有限
第
7
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的临床经验提示，如果恩替卡韦用于慢性乙型肝炎合并
HIV
感染且未经抗
HIV
治疗的患者，
有可能出现对
HIV
核苷逆转录酶抑制剂的耐药 。因此，不建议
HBV
合并感染
HIV
并未接
受高效抗逆转录病毒治 疗
(HAART)
的患者使用恩替卡韦。开始恩替卡韦治疗前，应该检测
所有患者的< br>HIV
抗体。尚未进行恩替卡韦治疗
HIV
感染的研究，因此，不建议将恩替卡 韦
用于抗
HIV
治疗。

3.
乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性

有单独核苷类似物治疗或与抗逆转录病毒药物 联合使用后发生乳酸性酸中毒和肝肿大
伴脂肪变性、甚至死亡的病例报告。发生此类事件的大部分患者为 女性。肥胖和延长使用
核苷类药物可能是此类不良事件的危险因素。存在这些危险因素的任何患者，在使 用核苷
类似物药物治疗肝脏疾病时，均应特别注意；然而，此类事件也曾发生在不存在这些危险
因素的患者中。

接受恩替卡韦治疗的患者，有乳酸酸中毒报道，多和肝功能失代偿或其他严重 疾病或
药物暴露相关。肝功能失代偿患者乳酸酸中毒的风险较高。如果有临床或实验室检查结果
提示其发生了乳酸性酸中毒或明显的肝脏毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，甚至氨基转
移酶也未见明显 升高）时，应暂停服用本品。


注意事项：

肾功能不全的患者

肌酐清除率
?
50mL/min
，包括 血液透析或
CAPD
的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂
量（见【用法用量】）。

肝移植受体患者

恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清 楚。如果认为肝移植受体需要接受
恩替卡韦治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如< br>:
环孢菌素或他克莫司
的治疗，应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能。（见 【药代动力学】
)

耐药性和拉米夫定治疗失效患者的特别注意事项
HBV
聚合酶区的拉米夫定耐药位点突变可能会导致继发突变，包括恩替卡韦耐药相关
位点 的突变。

少数拉米夫定治疗失效的患者在基线时就存在恩替卡韦耐药相关位点
rtT 184
、
rtS202
和
rtM250
的突变。拉米夫定耐药的患 者随后发生恩替卡韦耐药的风险高于无拉米夫定耐药
患者。在拉米夫定治疗失效研究中，恩替卡韦治疗< br>1,
2,
3,
4
和
5
年后，恩替卡韦基因型耐
药的累积发生率分别为
6%, 15%, 36%, 47%
和
51%
。

儿童患者

第
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