关于减肥大环内酯类抗生素

2021年1月29日发(作者：前列腺肥大治疗方法)
工业微生物原理

吴萌萌
2120100855
微生物专业

大环内酯类抗生素研究进展综述

摘要
大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类处方药。改善耐药性、扩展抗菌谱、增加抗菌活性
依然是 大环内酯类杭生素研究的主攻方向。而近年来的研究主要集中于寻找抗耐药菌并能扩大
抗菌谱的新化合物
,
包括酮内酯类、酸内酯类、脱水内酯类等新品种的开发与临床应用。研究
发现包括 细胞穿透作用、促胃肠动力作用、抗肿瘤作用、防治心血管疾病等抗菌以外作用等临
床新应用。新型高效 的大环内酯类杭生素将不断涌现
,
临床应用也在不断拓展。本论文将着重
介绍第三代 大环内酯类抗生素的作用机理和临床应用。

关键词
：
大环内酯类；抗生素；机理；临床应用

Abstract
Macrolide antibiotic is a kind of prescription drugs used clinically in recent ing drug
tolerance,expanding antibacterial spectrum,increasing antibiosis activity will be the major direction in
macrolide antibiotic recent years,researcher focus their attention on finding drug tolerance
bacterium
and
compounds
to
expend
antibacterial
spectrum,which
include
ketone
lactones,acid
lactones
and
dehydration
ys,new
findings
exclude
antibiosis,include
cell
penetrates
function, promoting gastrointestinal function, antitumor function, preventing cardiovascular diseases
and so on were applied in clinical high-efficient macrolide antibiotic will
spring ,I
will
place
emphasis
up
on
introducing
mechanism
and
clinical
practice
of
the
third
generation
macrolide antibiotic.
Key words:

Macrolide; Antibiotic; Mechanism; Clinical practice
引言

大环内酯类抗生素是近年来临床常用的一类具有共同化学结 构和相近抗菌作用的抗菌药。
按其大环结构含碳母核的不同，可分为
14
，
1 5
和
16
元环大环内酯类抗生素，是一组庞大的抑制
蛋白质合成的快速抑菌药 。在市场需求的推动下，该类药物与头孢菌素、氟喹诺酮、半合成青
霉素构成了抗生素市场的鼎足之势。 大环内酯类抗生素主要作用于需氧革兰氏阳性菌和阴性球
菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体 和支原体细菌等，在临床治疗中发挥了重要作
用。大环内酯类抗生素的经典药物红霉素及其衍生物经过不 断发展，已由第一代发展到第三代
品种。

1.
大环内酯类抗生素发展概况


1
/
7


工业微生物原理

自
1952
年第 一个大环内脂类药物，
红霉素
A
应用于临床以来，
迄今为止已经发现的大环内 酯
类抗生素已逾百种。而天然的大环内脂类抗生素结构如图
1
。红霉素
A作为临床一线用药，其优
越性相当明显，成本低、口服方便、抗菌谱广、体内组织分布好、组织浓度 高。一直是临床上
治疗革兰氏阳性菌感染的重要药物。但是红霉素
A
具有生物利用度低 ，
抗菌谱窄，
胃肠道刺激等
不良反应。在胃酸中，红霉素
A
被降解成 无活性的副产物。针对红霉素
A
酸性失活的化学修饰，
产生了第二代大环内酯类抗生素
[1,2]
。

第二代大环内酯类药物
,
如克拉霉素、罗红 霉素、地红霉素、氟红霉素等
,
由于具有更好的

抗菌活性
,
而且毒性低
,
变态反应少等特点，而且与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素克服
了酸不稳定性，改善了药动力学性质，增加组织浓度，延长半衰期
,
增强了抗菌活性，所以不仅
被用于呼吸道感染、皮肤和软组织感染
,
而且还被用于鸟分枝杆菌、幽门螺杆菌、弯曲杆菌等感
染。但随着大环内酯类抗生素临床应用的增多
,
细菌对其耐药性也逐 渐上升
,
使大环内酯类抗生
素的应用受到一定的限制
,
从而面临了新 的挑战
。

[3]



从上一世纪九十年代开始，
人们从作用机制、
代谢过程、
耐药机制等分子药理学研究入 手，
设计并合成了第三代大环内酯类抗生素，
如酮内酯类的泰利霉素和赛霉素等，
具有 突破性意义。
此外，近年来，关于大环内酯类抗生素抗菌以外作用的研究成为研究焦点
。

[4]
2
．作用机理

大环内酯类抗生素为一类蛋白合成抑制剂 ，
通过选择性的与病原菌的
70S
核糖体的
50S
亚基
结 合，引进其构相的变化，从而抑制了核糖体中肽基转移酶的活性和转位，使病原微生物的

RNA
一依赖性蛋白合成受阻，达到其抗菌作用。大环内酷类抗生素为抑菌剂，

仅对增殖期的细

2
/
7


工业微生物原理

菌有抑制作用
,
而对静止期的细菌无效。但在极高浓度时（

为常规剂量的
10-20
倍）大环内醋
类抗生素亦可显示出杀菌作用
。

[5]
3.
第三代大环内酯类抗生素

近年来，发现的新的带三代大 环内脂类抗生素主要有一下几类：酮内酯类，酰内酯类，氨
基甲酸酯类，脱水内酯类，红霉素
A
环
11,12
碳酸酯，红霉素
A
环式
11,12
碳 酸天门冬氨酸盐，桥
酮类。现在将着重讲述其中几类。

3.1
．酮内酯类抗生素
( Ketolides)
酮内酯类抗生素的基本 结构特征是内酯环的
3
位去克拉定糖并氧化羧基，
11,12
位成环氨基甲酸酯，
6
位羟基氢被烷基或带有末端芳香环的烷烃支链取代。
该类抗生素克服了
15
元大环内酯
类抗生素共有的诱导耐药性，有效阻止了酸性条件下内酯环的缩酮化， 在保留了对敏感菌的抗
菌活性的同时对耐药菌也有良好的活性，因此被认为是抗生素研究的里程碑
。


全球第一个上市的酮内酯类药物是泰利霉素，这也是迄今为止用于临床的惟一酮内酯类药

物。
泰利霉素由赛诺菲安万特公司研制开发，
2001
年
10
月
15
日首次在德国上市，
商品名
Ketek
（肯立克），泰利霉素是半合成大环内酯—林可酰胺—链阳菌素
B (MLSB)
家族 中的第一个抗菌
药物。作用机制类似于大环内酯类抗生素，药物直接与细菌核糖体的
50S
亚基相结合，从而抑
制蛋白质的合成。泰利霉素可与
23s
核糖体
RNA
的Ⅱ和
V
结构区的核苷酸结合，而且，泰利霉素对野生型核糖酸的结合力强于红霉素和克拉霉素许多倍。泰利霉素是每日一次的口服制剂，
具有较 高的生物利用度和广谱抗菌活性，同时，具有较低的选择性耐药性和与其他大环内酯类
抗生素的交叉耐药 性。临床用于成年人肺炎、急性鼻窦炎、慢性支气管炎患者的急性细菌感染
性恶化以及扁桃腺炎。
它曾作为酮内酯类药物的典范被证明比其他药物更能有效对抗细菌感染，
被用作治疗社区获得性肺炎的 一线药物。


但是，随着临床范围的扩展，
发现服用泰利霉素的患者 中出现肝功能衰竭的症状，美国
FDA
对泰利霉素可能导致的罕见却严重的副作用采取了措施 ，要求生产商更换标签，并增加了更多
警示内容，提醒患者小心服药后可能引发肝脏衰竭及其他严重的、 甚至是致命的不良反应。从
而使泰利霉素市场愿景夭折。

喹红霉素是由在研的大环内 酯类抗生素衍生而来的酮内酯类另一个新药。该抗生素在抗肺
炎链球菌方面比泰利霉素更有效，最低抑制 浓度
(MIC)
为
0.002-0.0015mg/l
。

必特霉素是我国采用基因工程技术研制的新型大环内酯类抗生素。由中国医学科学院医药生

物技术研究所开发，已完成Ⅲ期临床试验，并获得
3
项国家发明专利。
< br>必特霉素为国内外首创的基因工程抗生素，是利用基因克隆技术，使螺旋霉素结构中碳霉
糖的4
位羟基进行异戊酰基化获得的以异戊酰螺旋霉素为主要成分的新型抗生素。该药有较高
[6]

3
/
7