包茎手术后高效替勃龙(利维爱)一种独特的激素替代治疗

2021年1月29日发(作者：癫痫病专科医院)

替勃龙
(
利维爱
)
：一种独特的激素替代治疗


John M Swegle, Michael W Kelly


目的
：回顾替勃龙的药理学、药代动力学和在绝经症状治疗和预防骨质疏松症中的
有效 性和安全性。


数据来源
：数据来自
1966
年至
2003
年
7
月
Medline
搜索和欧加农公司，并搜索综述的
文献目录。


研究选择和数据引用
：评价有关替勃龙的研究性和综 述性文章，由于替勃龙在欧洲
应用已许多年，有大量的文献报道，因此，本文着重收集
1995
年以来的研究报道。

数据合成：替勃龙具有雌激素样作用，有效地治疗绝经症状和绝 经有关的骨质疏松
症，关于替勃龙对乳腺癌或心血管疾病和静脉血栓的影响尚未明确，其独特的药理学特性可对传统的激素替代治疗
（
HRT
）
提供一种安全的替代，
已在许多国家广泛应
用许多年，但尚未在美国应用。


结论：
最 近的研究结果质疑
HRT
对围绝经和绝经后妇女的安全性，替勃龙是这些传
统治疗方案 的一种替代治疗，进一步研究将确定现已认知的替勃龙安全性。

关键词：激素替代治疗；绝经；替勃龙


绝经引起机体许多变化，多数触及 生活质量。由于雌激素水平在围绝经期开始
波动许多妇女出现潮热、
盗汗和情绪变化等症状，< br>这些症状常常导致妇女寻求治疗，
多年来激素替代治疗
（
HRT
）成功地用于绝经有关症状的治疗，
因此妇女依赖于
HRT
，
希冀减轻骨质 疏松、
预防心血管疾病和改善生活质量，
但是，
目前
HRT
的作用仍 不明
了。

替勃龙（
7-
甲基异炔诺酮）是一种具有弱雌激素样和孕 激素样活性及雄激素样
作用的药物，它具有独特的药理学作用，提供雌激素作用但无需同时使用孕激素，
替勃龙由荷兰的欧加农研究和发展实验室研制，在其他国家有许多名称，包括力维
爱、力微非木 和勃欧婷，其应用指征包括治疗绝经相关的潮热盗汗症状和预防绝经
后骨质疏松症。本文回顾替勃龙的总 体情况，着眼于其独特的特性和怎样影响处方
决策。


药理学


替勃龙结构类似异炔诺酮，其父代化合物没有药理活性，它转化成为三种活性
代谢产 物：
3
α
-OH
替勃龙，
3
β
－
OH< br>替勃龙及
Δ
4
异构体（图
1
），每一种代谢产物
发挥 组织特异性作用，产生了替勃龙独特的药理学作用。尽管更强调对
FSH
的抑制，
但事 实上正常剂量的替勃龙抑制
FSH
和
LH
，而对催乳素没有作用。

3
α
-OH
替勃龙及
3
β
－
OH
替勃龙表现出替勃龙的雌激素活性，根据体外研究数
据，
它们仅具有微弱的雌激素作用，不到乙炔雌二醇活性的
5
％，
代谢产物结合到阴
道、大脑和骨骼的雌激素 受体，对子宫内膜作用微弱，约
85
％使用替勃龙的妇女无
内膜增生，内膜层保持萎缩 状态，在治疗的最初数月中，阴道出血和点滴样出血仅
见于
5
－
10
％的妇女。羟代谢产物也体现替勃龙对骨骼的作用，类似于
HRT
，它们与
雌激素受体 结合，导致骨转化降低，改善骨密度。

替勃龙对乳腺有独特的作用，羟类代谢产物抑制硫酸酯 酶活性，进而减少雌酮
转化为雌二醇，
引起雌激素刺激降低。
同时，
△
4
异构体抑制乳腺组织增生和引起凋
亡。
△
4
异构体也具有重要的 孕激素样和雄激素样作用，
以类似于天然孕酮方式结合
到孕激素受体上，
但孕激素活性 弱，
约为炔诺酮的
12
％，
△
4
异构体的孕激素样作用主要作用于子宫内膜，减少内膜增生，无需格外使用孕激素，尽管孕激素样活性可
能引起葡萄糖代谢 的轻微下降，但因空腹葡萄糖浓度保持在正常范围，临床上认为
该作用不明显。

大脑 的雄激素受体受△
4
异构体作用，
导致性激素结合球蛋白降低和未结合睾酮
浓 度升高，
这种作用的确切机制尚未完全研究清楚。
△
4
异构体也结合到肝组织 的雄
激素受体影响血脂水平，
此外，
高密度脂蛋白和甘油三酯有降低
,
但低密度脂蛋白保
持不变。


药代动力学


吸收和分布

替勃龙在口服后被迅速、大量地吸收，父代化合物进行大量新陈代谢，< br>80
％的
放免活性剂量成为代谢产物，导致替勃龙的血浆浓度非常低。代谢产物的血浆浓 度
在
30
分钟内出现，
1
－
1.5
小时达峰值，< br>羟类代谢产物的血浆浓度高于△
4
异构体，
食
物对吸收程度无明显影响 。

代谢替勃龙通过多种途径进行新陈代谢，代谢是如此完全，以至仅能在其峰值
浓度 时能检测到父代化合物。替勃龙代谢成
3
α
-OH
替勃龙，
3β
－
OH
替勃龙及
Δ
4
异构体，代谢发生在消化道和肝 脏，主要通过
3
α
（
β
）羟类固醇脱氢酶作用。细胞
色素< br>P450
同功酶系统参与替勃龙的少量羟化作用，该系统的降低或抑制不会对替勃
龙的新 陈代谢产生明显影响。

△
4
异构体主要通过
3
β
羟类固醇脱氢酶作用从
3
β
羟代谢产物转化而来，
3
α
羟< br>代谢产物通过类似途径也可能转化为
Δ
4
异构体，但认为该途径不是合成的最初 方
式，△
4
异构体的浓度低于
3
α
/
β
羟 代谢物。

替勃龙的放射标记研究显示：代谢产物主要以硫酸盐或无活性形式存在，替勃
龙在许多组织的活性依赖于硫酸酯酶的活性，
后者将替勃龙转化成其活性代谢产物。
尽管遍布 全身几乎所有组织，但硫酸酯酶在不同组织的浓度差异部分地解释了替勃
龙的组织特异性作用。替勃龙不 同于雌激素，在乳腺抑制硫酸酯酶活性，导致乳腺
的雌二醇合成降低。

最近发现替勃 龙的另一种代谢产物
7
α
甲基－
17
α
乙炔雌二醇，
但其重要性不清
楚。年龄增加对替勃龙的吸收或代谢没有明显影响。



消除

3
α
和
3
β
羟代谢产物地 消除半衰期约为
7
小时，由于无法测量父代化合物及△
4
异构体的血浆水平， 故其半衰期不能测定。排泄主要以硫酸盐代谢产物形式，替勃
龙的主要消除途径是通过大便，部分也从尿 中排出，替勃龙的消除不依赖于肾脏功
能。


临床研究


绝经症状

绝经时出现的症状对生活质量具有负面影响，尽管有许多因素，但是更年期 的
低雌激素对妇女有不良影响，许多妇女经历潮热、盗汗、情绪变化和睡眠障碍，其
他绝经症状 包括头痛、
疲乏、
阴道萎缩和性欲下降，
HRT
是数种已成功地治疗绝经有< br>关症状的治疗方案之一，但没有一种方案明显优于其他方法。

以下研究提供了替勃龙临 床应用的总体情况。由于研究采用自我评分来观察替
勃龙对症状缓解的效能，而未使用标准化的问卷，故 很难比较不同的研究结果。无
论如何，以下研究提供了替勃龙应用的总体状况。

替勃 龙在治疗绝经有关症状中显示了这是一种有效的药物，在
1189
名患者的
4
个月研究中，
每日替勃龙的剂量是
2.5mg
，
服用替勃龙的妇女显示其典型 绝经症状潮
热、盗汗、失眠和神经质的明显改善。由于其独特的药理学作用，替勃龙在有子宫
妇 女使用时，无需加用孕激素以预防雌激素引起的子宫内膜增生。两个研究比较替
勃龙和序贯雌孕激素，治 疗效果类似，预料中的雌孕激素组的阴道出血较替勃龙组
常见（
26
％
/3%
），这种差别导致妇女服用替勃龙的脱落率低。

连续联合雌孕激素应用可减少阴道出 血的可能性。
一项研究在
501
名患者比较每
日服用替勃龙
2.5m g/D
和结合雌激素
0.625mg
加安宫黄体酮
2.5mg/D
一 年，
两组的更年
期症状控制效果类似，在服药的第
4
－
6
个 周期，替勃龙组的阴道出血率较低，替勃
龙组为
15
％，联合组为
26.9< br>％；尽管在第
12
个周期，两组的出血率类似，但享受度
和满意度的生活质量评 价以替勃龙组为优。

在手术绝经的妇女研究其更年期症状，一项研究比较替勃龙（
2 .5mg/D
）和
17
β
雌二醇，治疗
12
个月，结果显示 在治疗绝经有关症状方面有类似的疗效，但是，
替勃龙组对心理健康和性行为具有更有利的作用，该研究 结果支持替勃龙在该人群
可作为一种替代治疗。

替勃龙对性的作用较难评价，包括替 勃龙的激素会改善绝经后常见的阴道干燥
和性交疼痛，但是混合诸如婚姻状况或心理问题等因素后，往往 无法得出结论。虽
然在一些替勃龙使用者△
4
异构体的雄激素样作用能改善其性功能，
但不是所有妇女
在替勃龙治疗中能够改善其性功能。

服用替勃龙能够改善其 他绝经有关症状，
如失眠、
心悸、
神经质和眩晕，
总共
6
个 月的疗程，这些症状的改善情况类似于雌孕激素治疗。一组临床资料显示：总的
症状改善和患者满意出现 在治疗的
3
－
5
周内。


对骨骼的作用

类似于雌激素和选择性雌激素受体调节剂
（
SERMs
）
，
替勃龙通过和骨骼雌激素
受体作用而发挥作用，刺激雌激素受体降低破骨细胞活性，保持骨吸收和骨形成 间
的平衡。骨小梁和松质骨均受其影响，但是骨小梁的骨丢失与绝经后早期雌激素下
降关系更密 切。
对预防和治疗骨质疏松症有多种选择，
钙剂加维生素
D
和双磷酸盐作为适当候选者的合理选择，可用于骨质疏松症的预防和治疗。但是，所有药物均不
能缓解症状。HRT
或
SERMs
治疗方法为预防和治疗骨质疏松症提供了另一种选择，但存在问题。由于停药会导致骨密度的快速下降，因此，用于保护骨质疏松症的传统
HRT
需 要持续性使用。而
SERMs
仅保护骨骼，而不能改善绝经有关症状。

最早 提示替勃龙对骨骼正性作用的研究报道见于
1980
年，自此，有关替勃龙预
防和治疗 骨质疏松症大量研究报道公诸于世，替勃龙对骨骼总的作用见表
1
。


表
1.
替勃龙对骨密度作用概述


参考文献

治疗方案

患者（
n
）
BMD
变化


Beming(1996)
替勃龙
1.25mg/D 94
替勃龙
1.25mg
：骨小梁↑
9.4%
替勃龙
2.5mg/D
替勃龙
2.5mg
：骨小梁↑
14.7%
安慰剂

安慰剂：骨小梁↓
6.4%
Gallagher(2001)
替勃龙
1.25mg/D 770
替勃龙
1.25mg
：脊椎↑
2%
，髋骨↑
1.3%
替勃龙
2.5mg/D
替勃龙
2.5mg
：
脊椎↑
2.6%
，
髋骨↑
2.3%< br>安慰剂

安慰剂：脊椎↓
2.2%
，髋骨↓
1.9%
Bjamason(1996)
替勃龙
1.25mg/D 91
替勃龙
1.25mg
：脊椎↑
5.9%
替勃龙
2.5mg/D
替勃龙
2.5mg
：脊椎↑
5.1%
安慰剂

安慰剂：脊椎↑
0.4%Studd(1998)
替勃龙
2.5mg/D 88
替勃龙：脊椎↑
6.9%
，股骨颈↑
4.5%
安慰剂

安慰剂：椎↑
2.7%
，股骨颈↑
1.4%

BMD
＝骨密度所有研究持续
24
月以上


一项 研究评价了两种剂量的替勃龙对绝经
1
－
3
年内的健康绝经后妇女的作用，< br>两种剂量的替勃龙与安慰剂相比，在服用
12
月和
24
月后均明显改善 趾骨和骨小梁骨
密度
（
P<0.001
）
，
2.5mg< br>替勃龙对骨小梁的作用明显强于
1.25mg
剂量组
（
P<0.001
）
，
说明大剂量对松质骨的作用更有利。
另一项关于剂量范围的研究发现：< br>最初
0.625mg
的低剂量替勃龙对增加脊椎骨和髋骨的骨密度均有效（
P< 0.05
），该研究没有比较
不同剂量替勃龙间的差异。

替勃龙在绝经后晚 期妇女的应用也进行了研究。在
91
名至少绝经
10
年的妇女比
较服 用两种剂量的替勃龙和安慰剂两年，
两种剂量替勃龙均增加脊柱和前臂的骨量，
与安慰剂组相比 ，
这种增加在脊柱需要
3
个月时间，
而前臂需要
12
个月。
另外，
两种
替勃龙剂量均有骨转化标记物的下降，随访观察骨代谢生化标记物的作用和 这种联
系怎样影响骨量，两种骨代谢标记物尿羟脯氨酸和血降钙素与服用替勃龙患者的脊
柱骨量 密切关联。

替勃龙在曾经有骨折史妇女也增加骨量，
88
名诊断为有症状骨 质疏松症的妇女
随机服用
2.5mg
替勃龙和安慰剂两年，
这些妇女平均绝经
18
年，
以往的骨折多见于脊
柱、髋骨、股骨或盆骨，治疗
24月后，替勃龙组较安慰剂组明显改善股骨颈、腰椎
和髋骨的骨量，在研究期间缺乏再次发生骨折情况 的数据。缺乏锻炼的妇女较爱锻
炼的妇女从替勃龙获取的益处更多，但是，锻炼可以帮助增加骨密度，应 鼓励妇女
建立和维持一个锻炼计划。

中断会导致绝经后及时服用替勃龙妇女的骨小梁 骨丢失。中断替勃龙治疗一年
后，
骨小梁骨密度降低，
而松质骨不能测到，
参 加该研究的妇女在自然绝经后
3
年内
开始治疗，这样，人们不能期望松质骨骨丢失会出 现骨小梁那样多的变化。该结果
类似传统
HRT
的作用，
HRT
在绝 经早期对骨小梁具有较大影响，这提示替勃龙用于骨
质疏松症需要长期服用。


对乳腺的作用

研究提示在应用雌激素加孕激素
5
年后，发生确诊的 乳腺癌的危险增加了
35%
，
WHI
随机对
16000
名以 上的妇女服用结合雌激素
0.625mg/D
和安宫黄体酮
2.5mg/D
或 安
慰剂，平均随访
5.2
年，治疗组发展为乳腺癌的危险是
1.26
（
95%CI 1-1.5
）。许多
因素与乳腺癌危险增加有关，在处于乳腺癌危险增 加的妇女决定是否服用含雌孕激
素的
HRT
是非常困难的，
因此，
在 绝经后使用雌激素的妇女确定其发生乳腺癌的高危
可能性是非常有用的。

替勃龙对乳 腺组织的作用不同于其他雌激素，
替勃龙的
3
羟基代谢产物抑制硫酸
酯酶和< br>17b
羟类固醇脱氢酶的作用，
这些酶抑制了乳腺组织内硫酸雌酮向雌二醇的转
化，以同样的方式，替勃龙的羟代谢产物以一种无活性的硫酸盐形式在体内循环，
硫酸酯酶的抑制将减少 具有雌激素样作用的活性代谢产物的数量，以上机理可导致
在乳腺组织内雌激素样作用减弱。

数量有限的研究观察了替勃龙对乳腺的作用，包括
25
名绝经早期具有正常乳腺
摄片的妇女在前瞻性观察服用替勃龙
24
月对乳腺的影响，
同基线相比，
9 2%
的服用替
勃龙妇女没有出现乳腺变化。

与含雌激素的
HRT< br>相比，
以上结果有利于替勃龙，
一项比较替勃龙和雌孕激素序
贯疗法的研究发现 ：服用至少
12
个月后，雌激素组和替勃龙分别有
33%
和
11%< br>的妇女
出现乳腺密度的增加。另一研究发现含雌激素方案的
46-50%
妇女和 替勃龙组的
2-6%
妇女有乳腺密度增加。

乳腺密度增加是乳腺癌的独立危 险因素。此外，乳腺不适常常在乳腺密度增加
前出现，对已经存在乳腺密度增高的妇女人群，观察替勃龙 对其影响，所有妇女作
为
HRT
整体，在
6
个月时，与安慰剂组相比 ，乳腺密度没有任何变化；少量服用替勃
龙组妇女的乳腺密度有轻微降低，且乳腺不适症状得到改善。替 勃龙对乳腺组织的
作用优于
HRT
，需要进一步的研究确定长期服用替勃龙的妇女对乳 腺疾病的影响。


对心血管参数的作用

以往的观察数据表明：< br>HRT
对绝经后妇女的心血管具有保护作用，
但最近的前瞻
性研究报道质疑这种 观点。
在
WHI
的研究中，
接受雌激素加孕激素的妇女冠心病
（CHD
）
的发生率增加
29
％，多数是非致命的心肌缺血。虽然该研究中
CHD
的总发生率不高，
仍然引起有关
HRT
对心血管作用价值的争 议，
至今仍不能确定雌激素方案对心血管系
统是有益还是有害。研究获取大量关于替勃龙对心血 管系统影响的参数，尤其是对
血脂的作用。
研究显示替勃龙降低甘油三酯、
总胆固醇、
和脂蛋白
（平均降低
38
％、
13
％和
36
％），而低密度脂蛋白胆固醇无变化，替勃龙也引起高密度脂蛋白胆固醇
（
HDL
－
C
）的降低，但这种下降是短暂的，下降的原因系
Δ
4
异构体的雄激 素样作
用所致，尚不知道这些血脂参数变化是否会引起阳性后果。

替勃龙对纤溶系统 的作用优于
HRT
，替勃龙增加纤溶酶原和抗凝血酶
III
，还减
少
VIIa
因子，但在连续治疗时这种作用消失。替勃龙以上对纤溶系统的作用可以解
释 不引起静脉血栓的理由。

替勃龙对影响心血管系统的其他参数没有作用，
在服用6
和
24
月后，
没有观察到
高半胱氨酸浓度或
C
反应蛋白的变化。

替勃龙对心血管系统的保护作用需要进一步研究证实，对脂蛋白的作用不 象传
统的
HRT
那样有利，但是，替勃龙对纤溶系统具有传统
HRT
不具备的有益作用，需要
进行替勃龙对心血管系统和静脉血栓疾病作为研究目标的长期研究。


副作用


服用替勃龙时可出现阴道出血或点滴样出血、腹痛、体 重增加、腹胀、乳房胀
痛、
生殖器搔痒和阴道炎，
这些副作用的发生率是
1< br>－
10
％，
与安慰剂组相比，
在统
计学上更易发生。阴道出血 或点滴样出血、乳房疼痛和腹痛在治疗数月后会消失，
头痛、眩晕和水肿见于上市后的研究报道，但是在 临床研究中这些症状的发生率并
不高于安慰剂组，替勃龙的安全性和长期效能尚不能确定。
< br>替勃龙禁用于已知或怀疑有性激素依赖性肿瘤（包括乳腺癌和子宫内膜癌）、
心血管疾病、静脉血 栓病史或患者、不明原因阴道出血、严重肝脏疾病和妊娠及哺
乳的妇女，替勃龙也禁用于对乳糖或该产品 组成成分过敏的患者。


特别提示


以下数据来自欧洲 数据的产品信息，目前对替勃龙在美国的情况尚不清楚，希
望将来的研究会着手这些问题，提供更确切的 推荐。


血栓疾病替勃龙对造血系统拥有纤溶酶原作用，安慰剂对照研究未提示静脉 血
栓危险高于安慰剂组。
但是，
临床医师在对患者解释替勃龙的益处
/
危险时应强调发
生静脉血栓（
VTE
）的危险增加问题。在接受需要长期制动的择期 手术前
4
周应中断
替勃龙治疗，
如果服用替勃龙的妇女出现
VTE< br>，
治疗应终止。
替勃龙对心血管疾病和
卒中发生率的影响尚不清楚。


对乳腺的作用

与传统
HRT
相比，替勃龙的乳房胀痛发 生率较低，没有增加发生乳腺癌的危险，
但需要更多的数据来证实之。
在有发生乳腺癌隐匿危险 的妇女应考虑危险
/
益处，
在
妇女应进行乳腺癌的常规筛查，尤其是高危妇女 。


肝脏疾病

替勃龙在肝脏疾病和有肝毒性历史的患者应用要慎 重，出现不正常肝功能或黄
疸，应立即终止替勃龙治疗。


阴道出血
/
点滴样出血

在替勃龙治疗的最初数月内，大约
5
－
10
％的妇女经历了阴道出血或点滴样出
血。如果出血呈持续性或治疗超 过
3
个月出现出血问题，应追踪观察其原因。


水钠潴留

服用替勃龙可导致水钠潴留，这对体液状态变化敏感的患者是一个问题，在交
叉研究中不存在体 重增加，应适当监测体液状态。


药物相互作用

在临床研究中观 察到替勃龙与药物间无相互影响，有人认为对
CYP450
同功酶系
统有轻微的相互作 用。尽管替勃龙单独治疗时不会引起出血，但是它可以增加纤溶
活性、增加抗凝剂作用的能力，在同时服 用华法令的患者应适当监测和调整华法令
剂量。


剂量和应用
< br>在自然或人工绝经的妇女，替勃龙是治疗绝经有关症状和预防骨质疏松症的指
征。
替勃龙 的剂量是每日口服一次
2.5mg
，
在老年妇女无需调整剂量，
药代动力学参
数与肾功能无关，在严重肝脏疾病或不正常肝功能的妇女应终止服用替勃龙。在数
周内有关症状 症状可以得到缓解，期望的最佳结果出现在治疗至少
3
个月后。

自然绝经妇 女应在末次月经后
12
个月开始治疗，阴道出血或点滴样出血常常出
现在绝经不到12
个月的妇女，手术绝经或化疗引起的绝经妇女可以在任何时候开始
治疗。从传统的含雌 激素方案转换到替勃龙治疗与曾经使用的替代治疗类型有关，
在接受序贯
HRT
治疗的 妇女，在撤血后可开始服用替勃龙，在接受连续
HRT
的妇女，
可以任何时候开始替勃 龙治疗。

传统
HRT
由于许多原因存在依从性问题，
原因之一是耐 受性，
替勃龙长期应用的
依从性高达
80
％，
尽管替勃龙的依从性在 患者间有差别，
但是高于传统的
HRT
，
推出
治疗的常见原因包括体 重增加和腹胀。

漏服药物在常规服药的
12
小时内可补服，如超过
12
小时，忽略漏服掉的药物，
进行服用常规服用的下一次药物。


总结


替勃龙在除美国外的许多国家使用多年，
用于治疗绝经有关 症状，
在写本文时，
替勃龙正由厂商进行
III
期研究。
该药独特的 雌激素样、
孕激素样和雄激素样作用特
性，在缓解症状的同时对乳腺和子宫内膜作用最少，替勃 龙具备了优于
HRT
和
SERMs
的优势，但需要进一步研究证实。替勃龙有 一些副作用，尤其是对血脂的影响。妇
女对替勃龙的接受性较好，依从性高，有关替勃龙的治疗地位仍存 在问题，需要长
期对比研究帮助回答这些问题。