蒲地蓝消炎口服液怎么样2017年不孕不育行业深度分析报告

2021年1月29日发(作者：常春藤医院)




2017
年不孕不育行业
深度分析报告

















2017
年
4
月


目录

二孩政策叠加婴儿潮推动辅助生殖市场迅速扩容
................3
我国不孕不育率高达
12%
，辅助生殖是治疗不孕不育的重要手段
..4
辅助生殖药物调节生殖周期，有较大的进口替代空间
.........7
二孩政策叠加婴儿潮，辅助生殖市场迅速增长
..................8
降调节药物：开启辅助生殖周期的第一步
.....................10
降
调
节
药
物
的
作
用
机
理
.........................
1
2
GNRH激动剂醋酸曲普瑞林
..........................
15 G
N
R
H
抑
制
剂
醋
酸
西曲
瑞
克
.....................
1
7 < br>长效剂型是
G
NRH
类药物的发展趋势
.............. ...22
其
他
瑞
林
类
药
物
：
亮
丙
瑞
林
、
戈
舍
瑞
林
..... .........
2
6
促
排
卵
药
物
：
促进
卵
泡
发
育
以
及诱
导
排
卵
.............
2
9
促卵泡素：最大的促排卵药物品种
......................33 克罗米芬：经典的促排卵药物
............................... 36
促黄体激素：
雪兰诺独家品种
...................... ..........40
尿促性素：由
FSH
与
LH
共同组成< br>...................42
绒促性素：诱导排卵药物
...... ............................45
黄体支持药物：为试管婴儿保驾护航
.....................50
黄体酮：未受精卵着床做准备
.......................52
风险提示
......................................... .....54



二孩政策叠加婴儿潮推动辅助生殖市场迅速扩容

我国不孕不育率高达
12%
，辅助生殖是治疗不孕不育的
重要手段
.
根据中国人口协会、国家计生委发布的数据显示，中国
育龄夫妇的不孕不育率从
20< br>年前的
2.5%-3%
攀升到近年
12%-15%
左右，
患者 人数超过
5000
万。
5000
万患者中女性占
50%
，< br>男性占
40%
，
夫妇双方共同原因占
10%
。
随着环 境污染、
生育年龄推迟、生活压力等原因，不孕夫妇人数还在不断增
加。

造 成不孕不育的原因包括：由排卵原因导致的不孕约占
25%-30%
，
由盆腔原因导致 的不孕约占
30%-40%
，
由男性原因
导致的不孕约占
25%-3 0%
（包括遗传性疾病、内分泌功能障
碍、生殖器官感染、性功能障碍等）
，由免疫原 因导致的不
孕约占
10%-20%
，由生殖道或器官发育异常原因导致的不孕
约占
0.1%
，由不明原因导致的不孕约占
10%-20%
。

图
1
：我国不孕不育人口的性别组成


图
2
：我国不孕不育人群的主要原因


辅助生殖是治疗不孕不育的一种重要手段。

治疗不孕不育的主要方法有药物治疗、手 术治疗以及辅
助生殖治疗，其中辅助生殖是治疗不孕不育的重要手段之
一，相比另外两种治疗方 法有更高的怀孕率。辅助生殖技术
的主要范畴包括人工授精（
AI
）和体外受精
-
胚胎移植
（
IVF-ET
）及其衍生技术两大类，临床数据统计显示，不 育
患者中至少有
20%
的夫妇，
必须借助辅助生殖才能实现生育。

图
3
：不孕不育主要诊治方法


图
4
：不孕不育各诊疗方法怀孕率对比


辅助生殖包括人 工授精（
AI
）和体外授精
-
胚胎移植
（
IVF-ET）
两大类。
人工授精
（
AI
）
包括夫精人工授精
（
AIH
）
和供精人工授精（
AID
）
。体外授精
-
胚胎移植（
IVF-ET
）是
指从人体取出配子，在体外条件下受精形成 胚胎，移植入子
宫腔着床发育成胎儿的技术，又称试管婴儿技术。目前，中
国试管婴儿技术多处 于一代（即体外授精
-
胚胎移植，
IVF-ET
）和二代（卵细胞浆内单精子 注射，
ICSI
）阶段，也
有部分机构研究开展三代技术（植入前胚胎遗传学诊断，< br>PGS/PGD
）
。

图
5
：辅助生殖的技术分类


图
6
：辅助生殖
ICSI
示意图


图
7
：辅助生殖的诊疗过程


可以说辅助生殖是不孕不育 治疗的终极手段，经过常规
药物和手术治疗没有取得效果，都有可能通过辅助生殖技术
来实现治 疗。目前我国的辅助生殖技术已经很成熟，成功率
能达到
60%
左右，在全球排在前列 。

辅助生殖药物调节生殖周期，有较大的进口替代空间

严格来说辅助生殖 药物并不等同于不孕不育药物，尽管
两者中间有部分重叠。辅助生殖药物是指在一个完整辅助生
殖周期中所使用到的药物，以女性用药为主，包括降调节药
物（降调节可以更好的控制刺激周期，而且有 助于预防早熟
排卵）
、促排卵药物（促进卵泡的生长和发育）
、诱发排卵药
物 （可促进卵泡生成和成熟并可模拟生理性的促黄体生成素
的高峰而促发排卵）
、黄体支持物（使 子宫内膜为胚胎着床
做好准备）
；而不孕不育药物还包括二甲双胍、溴隐亭、抗
生素、 中药等。

图
8
：排卵的调节过程和辅助生殖药物的作用机理


人工授精（
AI
）和体外授精
-
胚胎移植（
IVF-ET< br>）都会
用到辅助生殖药物。根据排卵方案的不同，人工授精可以分
为自然周期和促排卵周 期两种途径。采用自然月经周期的患
者，在月经周期的第
10
天开始
B
超检查，监测卵泡生长。
而采用促排卵月经周期的患者，于月经周期的第
3-5
天开 始
应用促排卵药物，并于月经周期的第
8-10
天
B
超监测卵泡，< br>以了解卵巢的反应和卵泡生长的情况，并指导用药。在卵泡
直径达到
16mm
后 ，每
4
小时测定尿黄体生成素（
LH
）一次。
在
LH
阳性后
36
小时行人工授精。如果采用药物控制排卵时
间，则在卵泡
18- 20mm
时注射绒毛膜促性腺激素（
HCG
）
5000-10000
单位，
36
小时后人工授精。

自然周期人工授精主要用于男性原因造成的不 孕，适用
于月经周期规律、
有成熟卵泡发育的患者。
第一周期未成功，
下一周 期可以继续进行，一般可连续
3-6
个周期。自然周期
人工授精目前统计的平均单周期 妊娠率约
10%
，这种方式几
乎就是自然妊娠，安全性也是最高的。促排卵周期人工授 精
主要用于排卵障碍、原因不明不孕和自然周期人工授精失败
者。临床资料提示，促排卵的人工 授精周期，妊娠率显著高
于自然周期的人工授精，可高达近
30%
。但是可能产生的卵
巢过度刺激综合征和多胎妊娠，让促排卵人工授精较为谨
慎。

人工授精采用 何种促排卵方案，一般取决于女方情况。
如果年龄较大、有生殖内分泌障碍、就医时间有一定限制、估计人工授精受孕概率低下者，以促排卵月经周期人工授精
为好。如果是供精人工授精，应当提高单 次人工授精的受孕
概率，偏向在促排卵月经周期下实施人工授精。

图
9
：自然周期和促排卵周期人工授精过程


体外授精
-
胚胎移植（
IVF-ET
）是辅助生殖药物的主要
使用领域。根据促排卵方案的不同，体外授精
-
胚胎移植主
要有长方案和短方案两种 ，不同之处在于使用
GnRHa
药物的
时间点不一样，长方案是在前次月经周期的第< br>21
天（称为
黄体中期）开始使用
GnRHa
，短方案是在前次月经的 第
2
天
开始使用
GnRHa
，长方案开始用促排卵药至胚胎移植结束 需
要近
25
天左右，短方案从开始用促排卵药至胚胎移植结束
需要近
15-20
天左右，长方案的妊娠成功率略高于短方案。

试管婴儿长方案适合卵巢功 能好的，年龄比较年轻的，
30
岁以下，卵泡数目较多的患者。长方案固然时间较长，但
是促排卵效果好，
卵巢反应好，
用药比较好控制卵泡的生长，
一般不会出现提前排卵 的情况，有效增加成功率。试管婴儿
短方案适合年龄较大的或卵巢功能差的女性，一般对
35< br>岁
以上或卵泡数目少于
5
个的建议采用。短方案的优点在于
GnRHa
促排卵药用量小，使用时间短，简单灵活。

目前最常用的是试管婴儿长方案。主要过 程包括：控制
性超促排卵（分为降调节和促排卵两部分，
20
天左右）
、取< br>卵
+
取精、将卵子和精细胞在体外授精、胚胎体外培养
2-5
天、胚胎 移植、黄体支持（肌注黄体酮等药物）
、妊娠诊断
（移植后
14
天通过检测尿 和血）
、
2
周后
B
超检查，了解胚
胎发育情况、如多胎妊娠 ，需要进行减胎手术。一般全部试
管婴儿术前检查出结果，大概需要一个月的时间，所以术前
检 查到试管婴儿确定怀孕，大概需要
2
个半月的时间。

图
10
：体外授精
-
胚胎移植长周期方案

辅助生殖药物的作用机理是调控排卵周期，各类辅助生
殖药品用于不同阶段的治疗，调节不同的激素 ，相互之间不
存在完全的产品替代性，其中市场较大的是促排卵药物，主
要原因是促排卵药物在 辅助生殖的使用过程中比较刚性，而
且药品使用周期长，价格相对较贵。辅助生殖药物以进口产
品为主，近年来随着国产产品的开发，进口替代持续加强，
而且重组药物也逐渐占据较大的比例。

表
1
：常用辅助生殖药物市场情况概览


二孩政策叠加婴儿潮，辅助生殖市场迅速增长

2015
年
10月全面放开二孩政策将对我国的生育率有推
动的作用，辅助生殖市场将加速扩容。近期的人口普查数 据
显示，我国的育龄妇女的生育率处于较低水平。新中国成立
以来我国的生育政策是逐渐趋严到 近期逐步放松的演变过
程，从
70
年代起推行计划生育政策，
80-90年代严格执行；
进入
2000
年以后计划生育政策有所松动，
2001< br>年施行双独
二孩（
2011
年双独二孩全面放开）
，
2013
年施行单独二孩，
再到
2015
年底全面放开二孩政策，可以看出国家政策的 逐
步宽松。

经过
30
年的计划生育政策，导致我国生育率急剧下降 。
执行计划生育政策期间，
我们人口出生率从
1987
年的
2.33 %
最低下降至
2010
年的
1.19%
，
降幅接近一半。< br>最新的人口普
查数据显示，
2010-2015
年我国的生育率为
1. 55
（世界排名
186/224
）
，远低于全球
2.5
的平 均水平，因此放开二孩政策
十分迫切。
从我国历史出生率来看，
在
1985< br>年至
1990
年间，
中国的出生人数从上世纪
80
年代初的每 年
2000
万迅速攀升
到
2400
万—
2500
万 ，
形成了一个长达
6
年左右的出生高峰，
目前这些人正进入生育年段，叠加二 孩政策有望提高我国生
育水平。

图
11
：
2010-2015
年全球部分国家生育率比较


图
12
：我国人口出生率变化情况


根据国家 统计局数据显示，自
2001
年试点双独二孩，
到
2013
年的单独 二孩政策的实施，我国二孩的生育率有提
高的趋势。
我国二孩、
三孩及以上生育率分别 从
2001
年的
6
‰
和
0.6
‰上升
20 15
年的
12
‰和
2
‰，取得较为明显的成果。实
际上目前
20-40
岁的主力生育人群，
80%
以上都符合单独二
孩的政策， 那全面二孩政策是否对生育率提高的增量没有贡
献呢？我们认为全面二孩政策仍然会提高受益人群，而且 全
面二孩政策实际上是鼓励生育，育龄夫妇的生育态度会发生
积极改变。

根 据卫生统计数据，从
15-44
岁育龄妇女的二孩生育率
可以看出，不同年龄段的育龄 妇女二孩生育积极性都有所提
升，而且
20-29
岁年龄段的妇女二孩生育率提升更为 明显，
说明年轻一代对计划生育的观念不如上一辈那样强烈，全面
二孩将会持续传导，逐步改变 我国当前过低的生育状况。我
们预计二孩放开后每年将会新增
300-500
万的新生 儿，随着
生育率的提升，尤其是高龄产妇的增加，辅助生殖市场也将
会迎来加速发展的势头。< br>
图
13
：我国二孩以及二孩以上生育率有提升的趋势


图
14
：不同年龄段育龄妇女的二孩生育率变化情况


表
2
：不同年度各年龄段育龄妇女生育率变化情况


目前 辅助生殖（
IUI
、
ART
）已经成为发达国家治疗不孕
不育的主要 手段，在欧洲、美国应用比例达到
70-90%
，我国
应用辅助生殖的比例也在逐步增 加，
2015
年这一比例达到
52%
（
IUI
、
A RT
）
，这与我国相对保守的治疗态度有关。但辅
助生殖相比其他治疗手段，妊娠率是 显著提升的（可以达到
60%
以上）
，可以判断辅助生殖的应用比例还会逐步上升。< br>
表
3
：采用不同生殖治疗手段的生殖专家百分比


根据辅助生殖全球范围内调查数据显示，在西班牙、意
大利、日本分别只有
16%
、
20%
、
25%
的
35
岁以下女性进行了
ART< br>手术，而我国
53%
的
ART
手术的对象为
35
岁以 下妇女，
这与我国普遍生育年龄低于发达国家有关。我国
80
年代末
的婴儿潮 到现在正好
30
岁左右，意味着我国将迎来一波生
育高峰。
那一波婴儿潮较平 常增加
15-20%
的婴儿数量，
再叠
加二孩政策，预计我国近几年婴儿的出 生率将提高
20-25%
，
意味着增加婴儿数量在
300-500
万 人左右。

表
4
：各国生殖专家所报告的不同年龄组患者比例


国际辅助生育技术监控委员会的研究显示，在
1990
年
时，全球 还只有大约
9.5
万名试管婴儿，但是到
2000
年已
增加到接近< br>100
万，到
2007
年则增加到
250
万人。从
2 007
年到
2013
年，试管婴儿技术又为全世界增添了约
250
万 人，
预计到
2016
年底全球试管婴儿数量达到
700
万人。这也说
明，以试管婴儿为代表的体外授精技术已经成为不育治疗的
主流选择。

20 16
年
3
月，据国家卫计委副主任马晓伟表述，截止
2015
年底，
中国经批准开展人类辅助生殖技术和设置人类精
子库的医疗机构达到
432
所 ，年均完成
70
万个周期的辅助
生殖治疗。根据公开资料，预计采用试管婴儿的比例和 人工
授精的比例是
2:1
，意味着有
45
万个周期的试管婴儿，25
万个周期的人工授精。试管婴儿平均需要
2
个周期，每个周
期的治疗 费用大概是
3
万元；人工授精平均需要
3
个周期，
每个周期治疗费用 大约是
5000
元。根据试管婴儿和人工授
精测算，预计目前我国辅助生殖市场规模约 为
150
亿元。

在试管婴儿诊治过程中，辅助生殖药物占到总费用的
50%
左右。试管婴儿的费用构成：①术前的检查。一般在进
行试管婴儿治疗前，夫妇双方要 进行术前检查，主要是排除
一些不适合进行试管婴儿的疾病如传染性疾病和不适合女
方怀孕的疾 病，这花费大约在
2000-3000
元。②试管婴儿的
药物。试管婴儿是通过药物促 排卵后取出女方的卵子的，所
以一般要使用
20-40
支的促排卵药物，在加上前面使 用的降
调节药，总共需要
9000-15000
元。③试管婴儿的取卵、培
养 、移植费用，如有多余的良好胚胎要进行冷冻保存，大约
在
10000
元左右。如进行 单精子注射
(ICSI)
要再加
2000
元
左右。三部分的费用总共 大约在
3
万元左右。

图
15
：全球累计出生的试管婴儿数量


图
16
：我国辅助生殖市场规模预测


图
17
：我国医院试管婴儿的费用构成


图
18
：我国辅助生殖市场的划分


根据辅助生殖的费用 构成测算，辅助生殖药物的市场规
模在
60
亿元左右，但实际上很多辅助生殖药物还可 以脱离
辅助生殖周期单独给不孕不育症患者使用，例如促卵泡激
素、绒促性素、克罗米酚等，用 于诱导孕妇排卵，另外普通
孕妇在怀孕后也可能使用黄体支持药物进行保胎。所以实际
市场份额 会比
60
亿元大，但主要应用还是在辅助生殖领域，
因此我们预计实际市场规模在100
亿元左右（不考虑瑞林类
药物在其他适应症领域的应用）
。
根据
PDB
数据显示，辅助生殖药物中份额较大的还是促
排卵药物和降调节药物，
因为使用周期较长，
价格维护较好。

图
19
：
样 本医院辅助生殖药物历年的销售情况和市场份
额降调节药物：开启辅助生殖周期的第一步


降调节作为辅助生殖的第一步，可以更好的控制刺激周
期，而且有助于预防早熟排卵 。其中，促性腺激素释放激素
（
GnRH
）
类似物是最常用的降调节药物。< br>GnRH
类似物主要分
为两种：
GnRH
激动剂
(GnRH- a)
、
以及
GnRH
拮抗剂
(GnRH-A)
。
G nRH-a
是通过改变
GnRH
第
6
位和第
10
位 氨基酸得到，
其生
物效应较天然
GnRH
提高
50-100
倍。
GnRH
在临床应用时还可
以用于子宫肌瘤、卵巢癌等适应症。

降调节药物的作用机理

在辅助生殖领域，
GnRH
激动剂的主要产 品是醋酸曲普瑞
林，
曲普瑞林是天然
GnRH
（促性腺激素释放激素）
的类似物。
初始刺激后，长期使用曲普瑞林可抑制促性腺激素（
FSH
和
L H
）的分泌，从而抑制睾丸或卵巢的功能，对动物进行的进
一步研究提示另一作用机制：通过降 低外周
GnRH
受体的敏
感性产生直接的性腺抑制作用。
GnRH
拮 抗剂的作用机理是阻
断下丘脑
-
垂体
-
卵巢轴，使垂体的促性腺激素 的分泌受到抑
制。
GnRH
拮抗剂的主要产品是醋酸西曲瑞克。

图
20
：
GnRH
激动剂与拮抗剂作用原理

< br>国内曲普瑞林用药方案主要分为三种，即超长方案（长
效曲普瑞林）
、长方案和短方案三 种，长效曲普瑞林在给药
间隔和治疗效果等方面要优于其他方案。

表
5
：曲普瑞林用药的长短方案比较


两种
Gn RH
方法相比，
GnRH
激动剂的出现时间更早，技
术成熟于
20< br>世纪
80
年代。
GnRH
激动剂存在治疗、
监测时间
长，促性腺激素用量大导致的卵巢过度刺激综合征发生率
高、治疗费用高等不足的地方。
GnR H
拮抗剂与激动剂相比，
拮抗剂的治疗周期更短、
舒适度更高、
OHSS发生率低的优点，
但由于拮抗剂药物供应问题，国内市场的发展偏缓，近两年
开始有放量的 趋势。醋酸西曲瑞克全球市场的发展相对较
快，
2009-2015
年复合增长率15.6%
，
2016
年有望突破
1
亿
美元。

GnRH
激动剂醋酸曲普瑞林

醋酸曲普瑞林全球市场目前增长较为缓慢，< br>2009-2015
年
CAGR
仅有
3.47%
。
I psen
是曲普瑞林的原研厂家，占据了
国内乃至全球的大部分市场份额。
据统计，< br>2014
年醋酸曲普
瑞林全球销售收入
4.2
亿美元，
Ips en
一家收入就超过了
3
亿美元。

国内市场的曲普瑞林的增长较快 ，近
5
年复合增长率达
到
12.6%
。但主要市场份额仍掌握在外企 的手里，主要是因
为有长效微球剂型。
2016H1
样本医院收入，
Ipse n
占比
57%
，
辉凌占比
39%
，国内企业占比不足
4%
。在国内企业中，金赛
药业
2007
年进入样本医院销售，虽然从2013
年开始产品有
放量趋势，但整体规模过小。

图
21
：醋酸曲普瑞林的全球市场变化（百万美元）


图
22
：醋酸曲普瑞林国内样本医院市场变化（亿元）


图
23
：
2016H1
样本医院醋酸曲普瑞林市场占比


图
24
：金赛药业醋酸曲普瑞林样本医院收入（万元）


以原研要厂家，
Ipsenpharmabiotech
为例。
2011-2 015
年，
Ipsen
曲普瑞林的全球收入复合增长率仅
3.5%
， 相比之
下国内样本医院收入基本保持了稳定增长，增速普遍在
10%
以上。
I psen
的增速放缓，一定程度上代表了全球市场的供
需关系趋于稳定，也侧面反映出国内市场 的增速处于非常良
好的时期，无论是对国内企业还是国外企业都存在着继续成
长的机会。

图
25
：
Ipsen
曲普瑞林全球销售收入（百万美元）


图
26
：
Ipsen
曲普瑞林国内医院销售收入（亿元）


在中标价格方面，近两年曲普瑞林的价格保持稳定，没
有出现明显的降价压力。
Ipsen
无论从产品规格剂量还是在招标市场的占有率上
的优势都十分明显。

表
6
：曲普瑞林的中标价格梳理


GnRH
抑制剂醋酸西曲瑞克

醋酸西曲瑞克的原研厂商是
Baxt er
，
市场主流产品也是
Baxter
的
0.25mg
的规 格的注射剂。
国内市场从
2011
年开始
只有百特以及
ASTAPh armaAG
，
2011-2014
年的复合增速只有
0.3%
。但 醋酸西曲瑞克在
2015
年实现放量，其样本医院销
售收入与
2014
年相比提高了近
170%
，但还不到全球市场的
8%
，发展空间仍然巨大。

图
27
：醋酸西曲瑞克的全球市场变化（百万美元）


图
28
：醋酸西曲瑞克国内样本医院市场份额（万元）


目前国内一家多肽龙头企业注射用醋酸西曲瑞克于
2013
年开始进入审批，
2016
年
7
月进入优先审评程序。另
外开封明仁药业也在进行醋酸西曲瑞克原料药的 申报。长效
剂型是
GnRH
类药物的发展趋势在国内样本医院的两种方案
的用 药选择中长效曲普瑞林微球的销售占比稳定在
50%
左
右。注射用微球与原产品相比， 可降低给药频率，稳定血药
浓度达到提高治疗效果，并增加药物的稳定性和患者依从
性，目前已 广泛应用于多肽、蛋白类药物制剂。这也是曲普
瑞林用药选择上，更多的倾向于使用长效曲普瑞林微球的 原
因。

图
29
：曲普瑞林微球和常规剂型样本医院占比


微球的作用原理是将药物分子包埋在
PLGA
分子中，通
过扩散溶 蚀方式向注射部位周围组织缓放药物，释放周期从
4-24
周不等，全球微球上市产品有
15
款。微球长效剂型的
上市对维持产品生命力有很大作用，以维思通（利培酮片）
、
芮达（帕利哌酮片）
、恒德（利培酮微球）
、善思通（帕利哌
酮微球）的产 品销售情况为例，可以看出微球长效产品更加
顺应市场趋势。国内市场金赛药业、丽珠集团、绿叶制药申
报了注射用醋酸曲普瑞林微球制剂产品。

图
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：部分微球产品与原产品市场（百万美元）