河北白癜风医院21-羟化酶缺乏症罕见病诊疗指南

2021年1月29日发(作者：复方仙鹤草肠炎片)
21-
羟化酶缺乏症罕见病诊疗指南


概述

21-
羟化酶缺乏症（
21-hydroxylase
deficienc y
，
21-OHD
）是先天性肾上腺增
生症（
congenital
adrenal
hyperplasia
，
CAH
）中最常见的类 型，是由于编码
21-
羟化酶的
CYP21A2
基因缺陷导致肾上腺皮质类固 醇激素合成障碍的一种先天性
疾病，呈常染色体隐性遗传。经典型患者可发生肾上腺危象，导致生命危险 ；高
雄激素血症使女性男性化，
导致骨龄加速进展、
矮身材以及青春发育异常，
并影
响生育能力。


病因和流行病学

21-OHD< br>由位于染色体
6p21.3
区域内的
CYP21A2
基因突变引起。其 编码的
蛋白为
21
羟化酶（
P450c21
）
。该酶催化< br>17
羟孕酮（
17-OHP
）转化为
11-
脱氧皮
质 醇，
同时催化孕酮转化为
11-
脱氧皮质酮，
二者分别为皮质醇和醛固酮的前 体。
21
羟化酶活性降低致皮质醇和醛固酮合成受损。皮质醇水平合成减少，通过负
反 馈使垂体
ACTH
分泌增加，刺激肾上腺皮质细胞增生；而醛固酮分泌不足激
活上游肾 素和血管紧张素Ⅱ的分泌，
同时由于中间产物的堆积，
为性激素
（在肾
上腺皮 质主要为雄激素）
合成提供了异常增多的底物，
产生了旁路代谢亢进的特
征性后果—— 高雄激素血症。
雄激素升高显著程度依次为雄烯二酮、
睾酮和脱氢
表雄酮（
D HEA
）
。

CYP21A2
基因的突变类型有百余种，
8 0
％存在基因型和表型的相关性。当
突变导致
21
羟化酶活性低于
1
％时，表现为严重失盐，呈现低钠血症和高钾血
症，新生儿肾上腺危象。当酶活性残留为
1
％～
2
％时，醛固酮还可维持在正常
范围，失盐倾向低（但应激时仍可发 生）
。酶活性保留有
20
％～
50
％时，皮质醇
合成几乎不 受损。按基因型
-
临床表型的关系、醛固酮和皮质醇缺乏的程度、高
雄激素的严重程度 ，
21-OHD
分为两大类型：①经典型
21-OHD
，按醛固酮缺乏
程度又分为失盐型（
salt
wasting
，
SW
，约占75
％）和单纯男性化型（
simple
virilizing
，

SV
，
约占
25
％）
；
②非经典型
21-OHD
（
non classical CAH
，
NCCAH
）
。

CAH
根据缺陷酶的种 类可分为多种类型。
21-OHD
是最常见的类型，占
90
％～
95
％。国内外的多数研究提示新生儿筛查发病率为
1/20 000
～
1/10 000
。


临床表现

21-OHD
的临床表现 包括不同程度的失盐和高雄激素血症两大类。
新生儿起
病的患儿表现为不同程度肾上腺皮质功能 不足的表现，
如软弱无力、
恶心、
呕吐、
喂养困难、腹泻、慢性脱水、皮肤色 素沉着和生长迟缓等。肾上腺危象常是
21-OHD SW
型在新生儿期的首发表现，表现为严 重低血钠、高血钾、低血容量
性休克，
可伴有低血糖，
由应激诱发。
严重的低 钠血症可导致抽搐等中枢神经系
统表现，严重的高钾血症则可引起致命的心律失常。





高雄激素血症在不同年龄表现不一。
经典型
21-O HD
的女性患儿出生时外生
殖器有不同程度男性化。
轻者表现为孤立性阴蒂肥大，重者外生殖器可接近男性，
大阴唇呈阴囊样，
阴蒂呈尿道下裂型阴茎样，
并具共通 的尿道阴道口。
但大阴唇
内不能触及性腺，有完全正常的女性内生殖器结构（卵巢和子宫）。男性新生儿
期和婴儿期时可能无阴茎增大等外生殖器异常，
是延误诊断的常见原因。至幼儿
期，两性均会呈现外周性性早熟。男孩患儿呈现阴茎增大，伴或不伴阴毛早现；
女性 患儿呈现异性性早熟。长期高水平性激素刺激下丘脑促性腺激素释放激素
（
GnRH
） 神经元，发展为中枢性性早熟。女性还可有第二性征发育不良和原发
性闭经或月经稀发。
21- OHD
非经典型在青春期或成年后被拟诊为多囊卵巢综合
征时才被确诊为
21-OHD
。两性均在幼年期开始发生线性生长伴骨龄增长加速，
使终身高受损。

其他 表现包括皮肤和黏膜色素增深，
以乳晕和外阴为显，
部分患儿可无此改
变。

NCCAH
儿童期和青春期甚至成年期临床呈不同程度的高雄激素血症表现，
也有仅表 现为生长加速和骨龄快速进展。


辅助检查

1.
血清
17-OHP

17-OHP
升高是
2 1-OHD
的特异性诊断指标和主要治疗监测
指标。
一般而言，
17-OHP
升高幅度越高，
酶缺陷程度越重。
但
17-OHP
与
ACT H
一样都是应激激素，
因此在有应激的情况下，
或患儿抽血哭闹严重时都可较实际水平有明显的升高，解读结果时需考虑到此种因素。

2.
基础血清皮质醇和
ACTH

经典型患者血清皮质醇降低伴< br>ACTH
升高。
也
有
21-OHD
患者皮质醇在正常范围，而
ACTH
升高，需结合其他指标综合判断。
21-OHD
非经典型患者两种激 素基本在正常范围。

3.
雄激素


各雄激素测定值需按 照性别、
年龄和青春发育期建立的正常参照
值判断。雄烯二酮与
17-OHP
有较好的相关性，诊断和监测意义最佳。
DHEAS
在多囊卵巢综合征中亦可有升高。

4.
血浆肾素浓度或肾素活性、血管紧张素Ⅱ和醛固酮


肾素在
21-OHD
SW
型升高，
但诊断特异性不高。
部 分非失盐型患者肾素也可升高，
肾素是盐皮质激
素替代治疗中的重要监测指标。醛固酮低下支持 失盐型诊断，但有
1/4
患儿血清
醛固酮可正常。

5.
染色体


染色体主要用于除外
46
，
XY
性发育异常疾病。

6.
影像学


肾上腺的
B
超和
CT等影像学检查有助于肾上腺肿瘤或其他肾上
腺
（发育不良）
病变鉴别。
女 性应完善子宫、
双附件
B
超，
2
岁开始需检查骨龄。

7.
基因诊断


21-OHD
的基因诊断无论对生化诊断 明确或者不明确的鉴别诊
断都十分重要，并且能诊断杂合子携带者，对遗传咨询也非常重要。


诊断

21-OHD
诊断需综合临床表现、包括
17-O HP
在内的各相关激素浓度来加以
判断，
基因检测可进一步明确诊断。
目前国 内较多地区已开展
21-OHD
的新生儿
筛查，对于足跟血筛查
17-OHP
阳性者，需按照筛查共识操作。





NCC AH
患者血清皮质醇正常或在正常下限。
ACTH
正常或临界高值。用
17- OHP
基础值诊断具不确定性，基因检测极其重要。


鉴别诊断

常见的需要与
21-OHD
鉴别诊断的疾病包括：

1.
1 1β
-
羟化酶缺陷（
CYP11B1
基因突变）


也有高雄激素血症，极少有出生
时失盐表现，常见盐皮质激素过多如水钠潴留、低血钾和高血压等，肾 素
-
血管
紧张素水平低，孕酮与
17-OHP
升高。但部分患者血压 可正常，必要时需行基因