李蕴随基因突变与疾病

2021年1月28日发(作者：隆胸的危害)


第九章

基因突变与疾病


基因< br>（
gene)
是
DNA
分子上一段具有遗传功能的核苷酸序列，
是细胞内遗传

物质的主要结构和功能单位。基因具有如下特征：①基因能自我复制。一个基
因随
DNA
的复制而成为两个相同的基因。②基因决定性状。
DNA
上

某一结构基
因经转录和翻译，决定某种酶和蛋白质的合成，从而表现出某一性状。 ③基因
能发生突变。在生物进化过程中，由于多种因素的影响，基因可发生突变，基
因突变是< br>
生物进化、
分化的分子基础，
也是某些疾病的基础，
是生物界普遍存
在的现象。



第一节

基因突变的概念和原因


基因突变
(gene
muta tion)
是指
DNA
分子上核苷酸序列或数目发生改变。
由
一个或 一对碱基发生改变引起核苷酸序列改变所致的突变，称为点突变

（
point mutation)
；把核苷酸数目改变的基因突变称为缺失性或插入性突变

(deletional
and
insertionar
mutati on)
。基因突变后在原有位置上出现的新
基因，称为突变基因（
mutant ge ne)
。基因突变后变为和原来基因不同的等位
基因，从而导致了基因结构和功能的改变，且能 自我复制，代代相传。

基因突变可以发生在生殖细胞，也可发生在体细胞。发生在生殖细胞的 基
因突变可通过受精卵将突变的遗传信息传给下一代，并在子代所有细胞中都存
在这种改变。由 于子代生殖细胞的遗传性状也发生了相应的改变，故可代代相
传

。
发生于有 性生殖生物体细胞的基因突变不会传递给子代，
但可传给由突变
细胞分裂所形成的各代子细胞群 ，在局部形成突变细胞群体。通常认为肿瘤就
是体细胞突变的结果。

基因突变的原因很多，目前认为与下列因素有关：

1
1



一、自发性损伤

大量的突变属于自发突变，
可能与< br>DNA
复制过程中碱基配对出现误差有关。
通常
DNA
复制时

碱基配对总有一定的误配率，
但一般均可通过
DNA
损伤的修复
酶快 速修正。如果少数误配碱基未被纠正或诸多修复酶某一种发生偏差，则碱
基误配率就会增高，导致
DNA
分子的自发性损伤。

二、诱变剂的作用

诱变剂
(mutagen
）是外源诱发突变的因素，它们的种类繁多，主要有：

（一）物理因素


如紫外线、
电离辐射等。
大剂量紫外 线照射可引起
DNA
主链上相邻的两个
嘧啶碱以共价键相结合。生成嘧啶二

聚体，相邻两个
T
、相邻两个
C
或
C
与
T
之间均可形成二聚体，但最容易形成的二聚体是胸苷酸二聚体
（
thyminedim erTT )
。由于紫外线对体细胞
DNA
的损伤，从而可以诱发许多皮
肤细 胞突变导致皮肤癌。电离辐射对
DNA
的损伤有直接效应和间接效应。前者
系电离辐射 穿透生物组织时，其辐射能量向组织传递，引起细胞内大分子物质
吸收能量而激发电离，导致
D NA
理化性质的改变或损伤；后者系电离辐射通过
扩散的离子及自由基使能量被生物分子所吸收 导致
DNA
损伤。生物组织中的水
经辐射电离后可产生大量稳定的、高活性的自由基及
H
2
O
2
等。这些自由基与活
性氧与生物大分子作用不但可 引起
DNA
损伤，而且也能引起脂质和生物膜的损
伤及蛋白质和酶结构与功能的异常。 电离辐射使
DNA
损伤的作用机制主要表现
在三个方面：①碱基破坏脱落与脱氧戊糖分 解。②
DNA
链断裂。③
DNA
交联或
DNA-
蛋白质交联 。

（二）化学因素

如某些化工原料和产品、工业排放物、汽车尾气、 农药、食品防腐剂和添
加剂等均具有致突变作用。目前已检出的致突变化合物已达
6
万 余种。现择下
列常见化学诱变剂说明对
DNA
损伤的机制。

2
2



1.
烷化剂对
DNA
的损伤

烷化剂是一类亲电子化合物，极易与生物 大分子
的亲核位点发生共价结合。当烷化剂作用于
DNA
时，可将烷基（
RH
）加到核酸
的碱基上去。
如甲硝基亚硝基胍、
乙基乙烷磺酸酯分别可提供甲基 和乙基与
DNA
的碱基发生共价结合形成
RH-DNA
。
DNA碱基烷基化是诱发基因突变机制之一。
其中鸟嘌呤（
G
）的
N
7
位点最易被烷化，烷基化的鸟嘌呤其糖基键很不稳定，
该键的裂解会导致碱基脱落，
因 而在
DNA
复制时任何碱基均可能插入此位点而
造成碱基替换。例如，烷基化的鸟嘌 呤（
G
）可与
T
配时，形成
G-C
→
T-A
的替
换。

2.
碱基类似物对
DNA
的损伤

碱基类似物
（
base
analogue)
是指一类结构
与碱基相似的人工合成物，如
5 -
溴尿嘧啶（
5-BU
）、
2-
氨基嘌呤（
2-AP)
等。
这些物质进入细胞后便能掺入到
DNA
链与正常碱基竞争，取代其位置发生碱基
替换。例如，
5 -
溴尿嘧啶（
5-BU
）是胸腺嘧啶（
T
）的类似物，在
DNA
复制过
程中酮式的
5-BU
代替
T
，使
A-T
碱基对变为
A-5BU
，由于
5-BU
存在异构互变，
酮式的
5-BU
变为稀醇式的
5-BU
，
再 次复制时稀醇式的
5-BU
与
G
配对，
出现
G-C
碱基对，形成
A-T
→
G-C
的替换。

3.
其他化学诱变剂对
DNA
的损伤

如羟胺
（
H A)
、
亚硝酸盐等可对碱基产
生氧化作用而破坏其结构，甚至引起链断裂。羟胺作用于 胞嘧啶（
C
）
,
使之不
再与鸟嘌呤（
G
）配对，而 与腺嘌呤（
A
）配对，经过
DNA
复制后，引起碱基对
由
C -G
→
A-T
。亚硝酸盐使
A
和
C
发生氧化脱氨， 相应变为次黄嘌呤和尿嘧啶。
导致
G-C
→
A-T
型转换。


常见化学诱变剂引起基因突变的机制





诱变剂

烷化剂

碱基类似物（
5-BU
）

羟胺类（
NH
2
OH
）

-
亚硝酸盐（
NO
2
）

作用机制

G-
G→CH
3

G →G
-H
3

T→5
-BU
C→A

C→U

3
DNA
分子改变

G-
C→T
-A
A-
T→G
-C
C-
G→A
-T
G-
C→A
-T
3



（三）生物因素


病毒（如流感病毒、
麻疹病毒、
风疹 病毒等）是诱发突变最常见的生物因
素。病毒感染细胞后通过把全部或部分基因组整合进入宿主染色体诱 发基因突
变或通过病毒信息表达而诱发基因突变。早期胚胎的体细胞对病毒感染尤为敏
感，故妊娠早期病毒感染常常引起体细胞突变而导致

胎儿畸形。
除病毒外，
某
些真菌和细菌所产生的毒素或代谢产物也能诱发突变，如黄曲霉毒素就有致突
变作用并可引起 癌变。



第二节

基因突变的特征、类型和意义


一

基因突变的特征

（一）多向性

基因突变的方向是多样的，即同一 基因可独立发生多次突变构成复等位基
因（
multiple
gene)
。 例如，人类的
ABO
血型就是由Ⅰ
A
、Ⅰ
B
、
i< br>三种基因构成
的复等位基因所决定的，即由一个
i
基因经两

次不同的突变分别形成Ⅰ
A
、Ⅰ
B
而构成，从而在人类存在Ⅰ
AⅠ
A
、

Ⅰ
B
Ⅰ
B
、
ii
、Ⅰ
A
Ⅰ
B
、Ⅰ
A
i
、Ⅰ
Bi
六种基因型
及
A
、
B
、
AB
和O
型四种不同的
ABO
血型的表现型。

基因突变的方向也是可 逆的。
例如，
显性基因
A
可以突变为隐性基因
a
（正
突变），此隐性基因
a
又可突变为显性基因
A
而恢复原来状态（回复突变） 。
因此，突变并非基因物质的丧失，而是发生了化学变化。

（二）有害性

生物在长期进化过程中，形成了遗传基础的均衡系统，任何基因突变均将
扰乱了原有遗传基础的 均衡，从而引起个体正常生命活动出现异常如生长发育
缺陷，也可引起人类多种遗传病的发生，人类肿瘤 也与体细胞突变有关。基因
突变的有害性是相对的，突变也为基因获得新的、更好的功能提供了机会。< br>
4
4



（三）重复性

基因突变在一个群体中可多次重复地发生。即同种生物中相同基因的突变
可以在不同个体中重复出现，例 如，人的白化基因突变可以在不同个体重复出
现。各种基因在一定的群体中都有一定的自然突变率。据统 计，人类基因的自
然突变率为
10
-4
～
10
-6
/
生殖细胞
/
代，即每一万个到百万个生殖细胞中，

就有
一个基因发生突变。

（四）随机性

不同个体、不同 细胞或不同基因，其突变的发生都是随机的，即具有相等
的突变机会，
符合正态分布的特点。< br>许多实验证明，
在同一个细胞中同时有两

个
基因发生突变的概率，等 于这两个基因分别发生突变概率的乘积，说明对不同
的基因来说，其突变是随机的。


二

基因突变的类型

（一）根据发生的原因分为：

1.
自发突变（
spontaneous mutation
）

指未受诱变剂作用而自发出现的
突变，属于遗传物质在复制过程中随机发生的误差，人类单基因 病大多为自发
突变的结果。

2.
诱发突变（
induced mutation
）

指有明确诱变剂（物理、化学和生物
等因素）作用而 诱发的突变。目前认为，人类肿瘤的发生与多次诱发突变的积
累有关。

（二）根据突变的细胞不同分为：

1.
生殖细胞突变（
germ
cell
mutation
）

指发生于生殖细胞并通过受精< br>卵直接传给子代的突变。如在第一代中就得到表现的突变为显性突变；如果突
变基因的遗传效应被 其等位基因所掩盖而在子代中不表现出来为隐性突变。生
殖细胞在减数分裂时对诱变剂比较敏感，其突变 率高于体细胞的突变率。

5
5



2.
体细胞突变（
somatic mutation
）

指在体细胞 中发生和传递的突变。
由于体细胞突变不影响生殖细胞，故该突变基因不会传递给子代，但突变的细胞会形成一团基因型与体内其他细胞不同的细胞群，故可引起疾病。目前认为
体细胞突变是肿瘤
发生的重要机制，肿瘤是一种体细胞遗传病。

（三）根据碱基改变分为：

1.
碱基置换突变（
base substitution mutation
）

指
DNA
复制 时因碱基
互相取代导致错误配对所引起的突变。一种嘌呤或嘧啶分别换成另一种嘌呤或
嘧啶称为 转换（
transition
）
;
例如，异常血红蛋白
HbC
就是由于
β
-
珠蛋白基
因的第
6
位三联体
GAA
变为
AAA
，转发后
mRNA
中的密码子相应发生改变，翻译
后的多肽链中谷氨酸变为赖氨酸所致。如果一种嘌呤或嘧啶分别被一种嘧啶或
嘌呤取代称为颠换（transversion
）。例如，异常血红蛋白
HbS
就是由于
β< br>-
蛋白基因的第
6
位三联体
GAG
变为
GTG
，
转录后
mRNA
的密码子由
GAG
变为
GUG
，
翻译后的多肽链中谷氨酸变为缬氨酸所致。碱基置换改变了密码子的组成，可
能会出现
4
种不同的效应：

（
1
）同义突变（
cosense mutation
）指碱基置换后，密码子虽发生改变，
但其编码的氨基酸并未改变，
并不影响蛋白质的功能，
不发生

表型的变化，
即
改变前后的密码子为同义密码子。

（
2
）错义突变（
missense
mutation
）

指碱基置换后的密码子为另一种氨
基酸的编码 ，导致氨基酸组成发生改变，产生异常的蛋白质。例如，珠蛋白生
成障碍性贫血就是由于外显子
1
第
26
个密码子由
GAG
错义突变为
AAG,
使 生
成的多肽链中第
26
位氨基酸由谷氨酸变为赖氨酸所致。

（
3
）无义突变（
nonsense mutation
）指碱基置 换后，使原来编码某一个
氨基酸的密码子变为终止密码子，
使多肽链合成提前终止，
使 蛋白质失去活性。
例如，异常血红蛋白
HbMcKees-Rock
就是由于
β
-
珠蛋白第
145
位编码中
TAT
变为
TAA,
经转录后
UAU
变为
UAA
（终止密码子）
，
翻译 时多肽链合成提前终止，
6
6



成为缩短的
β
链之故。

（
4
）
终止密码 突变：
指碱基置换后使原终止密码子变成编码某一个氨基酸
的密码子，从而形成延长的异常多肽 链。

2.
碱基插入性和缺失性突变

在
DNA 编码序列中插入或缺失一个或几个
碱基对（
3
个或
3n
个除外） ，从而使

插入或缺失点以下的
DNA
编码框架全部
改变，这种基因 突变称为移码突变（
frameshift
mutation
）。其结果导致插入< br>或缺失以下部分翻译出的氨基酸种类和顺序也发生改变。

如果在
DNA
编码序列中插入或缺失某些碱基对的片段，称为片断突变，其
结果导致蛋白质改变更加复杂。例如，假 肥大型肌营养不良症的基因就有几个
kb
的缺失，从而导致严重的遗传病。

一般来说，
在一定条件下，
基因突变在各世代中能保持相对稳定的突变率，
即静态突变 。
长期以来，
人们认为单基因遗传病是点突变引起的。
近年来发现，
由于脱氧 三核苷酸串联重复扩增，也可引起单基因疾病，而且这种串联重复的
拷贝数可随世代的递增而呈累加效应 ，称为动态突变（
dynamic mutation
）。
例如，脆性
x综合症就是由于三核苷酸（
CCG
）
n
重复序列的拷贝数增加所致。
尽管自然界中诱变因素很多，基因突变经常发生，但
DNA
分子能表现出高度的稳定性，这是由于细胞内具有三种
DNA
修复系统：①光修复（
photo-
repair
）
：
通过波长为
300
～
600nm
的可见光照射，
激活光修复酶
（
photolyase
）
,
将紫外线照射后产生的嘧啶二聚体分解为原来的非聚合状态，使
DNA
恢复正常
构型。②切除修复

（
excision repair
）：通过特异的内 切核酸酶识别
DNA
损
伤部位，再在外切核酸酶的作用下切除损伤的单链片断。在DNA
聚合酶的作用
下，以损伤处相对应的互补链为模板，合成新的
DNA
单链片段来填补切除后的
空隙。然后在
DNA
连接酶的作用下将新合成的单链片断与 原有的单链以磷酸二
酯键

相接完成修复过程。③复制后修复（
postreplication repair
）：又称
重组修复。当
DNA
分子损伤面较大，复制的新子链会出现缺口，此时，通过 重
7
7