公牛风湿骨痛灵癫痫型脑病的基因研究进展

2021年1月28日发(作者：性病图片)
癫痫型脑病的基因研究进展


摘要：
癫痫性脑病（
epileptic
encephalopathie s
，
EEs
）是癫痫性异常导致进展
性脑部功能障碍，是一种儿童期常见的脑 部疾病，以多种严重的癫痫症候群为特
征的神经系统功能紊乱性疾病。
EES
病因尚不 明确，
多数研究将病因指向癫痫基
因，本文在查阅大量国内外文献资料基础上综述癫痫基因的研 究进展。

关键词：
癫痫型脑病
;
基因
;
突变

Genetic research advances in epileptic encephalopathy
Abstract:
epileptic
encephalopathy
(epileptic
encephalopathies,
EEs)
is
epileptic defect in advanced brain dysfunction, is a common childhood disease
of the brain, is characterized by a variety of severe epilepsy syndrome function
disorder of the nervous etiology of EES is not clear. Most studies
point to epilepsy genes. This paper reviews the research progress of epilepsy
genes based on a large number of domestic and foreign literature.
Keywords:
epilepsy encephalopathy;Genes;mutation

EEs
是发生在 婴儿和儿童的严重痉挛性疾病，
首次发病多见儿童、
青年时期，
男性高于女性
[1]
，癫痫儿童死亡率是成人的
10
倍
[2]
，然而癫痫型脑病的 病因、发
病机制仍不十分明确
[3]
，年龄依赖性是
EES
的共同特 征，早发性癫痫性脑病
（
early-onset epileptic encephalo pathies
，
EOEE
）
包括早发性肌阵挛脑病
（
ea rly
myoclonic
epileptic
encephalopathy
，
EMEE
）、大田原综合征（
Ohtahara
syndrom e
，
OS
）、婴儿恶性游走性部分性癫痫（
malignant
migrating
partial
seizures
in
infancy
，
MMPSI
）、
West
综合征及
Dra vet
综合征。目前临床仍局
限于对症治疗，近年来的研究将癫痫病因指向基因突变和全基因拷 贝数变异，虽
然缺乏确切的数据和对应的基因型
-
表型关系，但是随着基因检测技术的 不断提
高，对癫痫型脑病基因研究逐渐明朗，目前发现多种基因变异可导致癫痫型脑病
的发生。

1.
癫痫型脑病的基因研究





EEs
主要是由于癫痫发作或者癫痫间隙频繁放电引起，
婴幼儿时期的癫痫型
脑病影响大脑发育，突触可塑性形成以及神经环路形成，可导致认知、运动功能
发育迟缓，
智力 发育迟缓、
孤独症等严重神经系统后遗症。
有研究显示
70%
的癫
痫 病因与遗传因素有关
[4]
，目前癫痫基因研究进展速度较快，有一部分基因筛查
已经 在临床开展。基因研究技术从早期的微阵列技术发展到二代基因测序技术，
现代的全外显子测序（
whole-exome
sequenc
?
ing
，
WES）与全基因组测序，
加速了癫痫基因的检出率，对癫痫基因研究提供有益的帮助，基于目标捕获的< br>WES
技术将为
EES
基因研究提供有力证据
［
5
］
。从遗传学的角度来看，有几十
个基因与
EEs
相关，而且到目前为止，很 难找到一个共同机制来解释
EEs
[6]
。

1.1 STXBP1
突触融合蛋白结合蛋白
1
基因（
STXBP1
）位于
9q3 4.1
编码
STXBP1
蛋白，遗
传方式为显性遗传，在神经元中表达，调节 神经元钙通道敏感性，负责突触间神
经递质的释放，促进突触囊泡的沉淀与膜融合，参与突触囊泡循环。
STXBP1
致
EES
机制为该蛋白质通过结合
syntaxin- 1A
（
STX1A
）调节突触小泡融合和神经
递质释放，改变其构象并调节< br>SNARE
复合物
【
7
】
。在蛋白质水平，该突变导致
STXBP1
的结构域
3b
和结构域
2
的部分完全丧失。
STXBP1(munc18 - 1)
突变与
各种类型的癫痫有关，目前已发现的
S TXBP1
基因突变有
32
个杂合突变类型，
主要发生在生命早期。
Milh
等
[8]
对
52
位早期癫痫脑病患儿进行基因筛查，
MRI
脑皮质检查和阴性代谢筛查，记录标准脑电图和视频脑电图，
52
例患儿中包 括
38
例
Ohtahara
综合征，结果发现
5
种新的STXBP1
突变，所有出现突变的患
者都表现出
Ohtahara
综合 征，提示
STXBP1
基因突变是
Ohtahara
综合征的可
能病 因。
Saitsu
[9-10]
同样在患有
Ohtahara
综合征 中发现
STXBP1
突变，另一项
研究显示
Ohtahara
综合征 患儿在婴儿晚期癫痫发作停止、脑电图表现为阵发性
活动继而出现快节律，强烈提示
STXBP 1
基因突变。然而
Deprez
等
[11]
在
106
例癫痫发作性脑病患者中发现了
6
例
STXBP1
畸变，没有一例
STXBP1
基因突
变被诊断为
Ohtahara
综合征，由此可见
STXBP1
在
Ohtahara
综合征的特异性
并不明确。

1.2 CDKL5
细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶样
-5
（
Cyclin-dependent kinase like 5
，
CDKL5)
位于
Xp22.13
， 其基因异常导致早期癫痫性脑病，主要累及女童，以生命早期难
治性惊厥为特点，随着年龄增加可出现< br>Rett
样症状，例如咬手指等刻板动作、
自闭症、
大脑发育缓慢、
睡 眠障碍、
过度换气等，
MRI
可见白质内高强信号。
CDKL5
致< br>EES
机制目前尚无定论，
CDKL5
基因突变在女性早期癫痫脑病患儿中发病 率
为
9-28%
[12-13]
。
Melani
[14]< br>对
6
例
EEs
患儿进行视频脑电图监测和基因检测，其
中2
例患有癫痫性痉挛，
4
例患有固定型复杂的癫痫发作模式，
5
例患儿
CDKL5
基因异常，
CDKL5
异常患儿均为女童。虽然
C DKL5
为
X
染色体基因，但是在
部分男性癫痫脑病患儿中也发现
C DKL5
基因突变，
Liang Jao-Shwann
[15]
对
125
例
EEs
患者进行基因检测发现
5%
的男性患者和
1 4%
的癫痫性脑病女性患者有
CDKL5
改变，

Bahi-Bui sson
[12]
认为表型异质性与基因突变的性质或位置无关，
或与
x染色体失活的模式有关，
Liang Jao-Shwann
[15]
认为女性< br>CDKL5
基因异常
频率高于男性原因可能为女性有两个
X
染色体。< br>
1.3 SPTAN1
SPTAN1
基因位于
9q33.3-q3 4.11
，在调节突触结构稳定性、脊髓和运动神
经的髓鞘化发育过程中发挥重要作用。
SPTAN1
异常在
West syndrome
（
WS
）
中被发现，患儿伴有髓鞘形成减少，不良的视觉注意力，以及发育迟缓。
Campbell
[ 16]
研究了
10
位
9q34.11
区域的
DNA
拷贝数丢失的儿童，
10
位患儿中
4
例为
EES
，
10
位儿童都表现出中重度语言障碍，
3
例出现斜视，
10
例肌张力
减退，
部分出现张力亢进或共济失调，
10
例患者均出现中至重度自闭倾向，
6
例
MRI
示脑部发育不良，其中
1
例髓鞘发育迟缓，2
例小垂体，
3
例
Chiari
一类畸
形，脑电图显示
1
例多病灶异常放电，
7
例中度生理缺陷，
1
例小脑患者，
1
例
胃肠道畸形，基因检测显示
5
位患儿
9q34.11< br>区域
SPTAN1
杂合子内缺失，提
示
SPTAN1
突变与早 期的顽固性癫痫发作之间的因果关系。
Saitsu
[17]
报道了日本
两例 患有早期严重痉挛的儿童，两名患儿的脑
MRI
显示严重的脑血管萎缩，白
质减少，脑 干、脑组织发育不全，胼胝体减少，在三个被试者中，
1
个
SPTAN1
和< br>STXBP1
杂合，临床表现与
STXBP1
突变的患儿相似，如早期的痉挛， 脑电
图抑制
-
爆发模式，之后过渡到
West
syndrome< br>，严重发育迟缓，提示
SPTAN1
突变导致癫痫型脑病，可能的机制为病理聚合
α/β
血红蛋白形成和异常轴突起始
段完整性受损造成
SPTAN1
突变。

1.4 ARX

ARX
基因染色体位于
Xp22.1 3
，
ARX
蛋白不仅控制神经节内隆起的氨基丁
酸能神经元的切向迁移，而且还可以诱导从皮层下的脑室区的径向迁移
[18]
。
ARX
基因变异 主要累及男孩，
至今已有
44
种不同的突变类型被报道，
常见于
Oh tahara
综合征或早期婴儿癫痫性脑病
(EIEE)
抑制破裂，
Ohta hara
综合征是最严重和最
早的与年龄相关的癫痫性脑病，该综合征的特点是早期发作性痉挛 ，与严重持续
的突发活动模式有关，导致了癫痫顽固性发作和严重的智力迟钝。
ARX
致
EES
突变的机制尚不清楚，
Pavone
[19]
在
O htahara
综合征患儿中发现了至少
4
种基因
的特异性突变，其蛋白产物 在较低的大脑神经元和神经元间发挥必不可少的功
能，包括线粒体呼吸链在与
EIEE
无关的个体中被识别
:(1)Xp22.13(EIEE
-
1
变
异
)
的
ARX(
与
aristaless
关
联的
)homeobox
基
因
;(2)Xp22(eiee
-
2
变
种
)CDKL5(SYK9)
基
因
;(3)1 1p15.5(eiee
-
3
变
种
)
的
SLC 25A22(GC1)
基
因
;(4)Stxbp1(munc18 - 1)
基因
9q34 - 1(eiee - 4
变种
)
。
S hin
[18]
研究了一个
X
连
接无脑回伴有生殖器异常的婴儿，< br>发现该患儿大脑氨基丁酸能神经元亚群中出现
ARX
基因突变，
同时在神经元细 胞迁移标志物化学反应试验中发现含有谷氨酸脱
羧酶和钙蛋白的细胞在新皮质中明显减少。

1.5 PCDH19
粘附蛋白
19
基因（
Protocadherin 19
，
PCDH19
，
OMIM number 300460
），
在神经元高度表达的跨膜蛋白，
可能参与调节钙离子依赖细胞粘附和神经元的连
接，< br>至今作用机制不明。
PCDH19
和
SCN1A
突变的患者有非常相似 的临床特征，
包括早期发热或不伴发热，发育缓慢和语言、行为障碍，认知退化，可导致多态
性 癫痫发作，特别是罕见的肌阵痉挛，主要累及女性，
男性也可发病。
Depienne
Christel
[20]
在
Dravet
综合征
(Dravet
syndrome,DS)
患儿中发现一名男性患儿
PCDH19
基因的染色 体
Xq22.1
的半合子缺失，同时在
11
名女性患者中发现
9个不同的点
PCDH19
基因突变
(4
个错义和
5
个剪 切突变
)
，提示
PCDH19
在癫
痫性脑病中起着重要的作用。
2.
其它基因



KCNQ2
和
KCNQ3
基因突变对家族性新生癫痫
(BFNS)
具有一定的影响，
Sar ah
[21]
对
80
例不明原因癫痫发作及相关精神运动阻滞患者进行
KCNQ2
和
KCNQ3
突变分析，
8
例（
10%
，
8/80
）出现异合
KCNQ2
突变。
SCN1A
基因 是
一种最常见的突变的人类癫痫基因，尽管有超过
1200
种不同的突变报告，但仍< br>然很难画出清晰的基因型表型关系图。
Harkin
[22]
在
188
名患有
Dravet
综合征患
者中发现隐源性多灶性癫痫
（
22%
）
的特殊子组
（共
5
例）
中有
3
例 发生
SCN1A
突变，
SCN1A
突变表现型的特征是早期的多焦点发作和认 知能力下降，提示
Dravet
综合征的诊断增加
SCN1A
检测。
Usluer
[23]
等人在土耳其
SCN1A
基因的
突变筛查中发 现两名不明原因癫痫型脑病患者中存在
SCN1A
突变，
提示
SCN1A突变与多种表型之间存在联系，
SCN1A
为建立了一种快速有效的大基因突变检
测方法提供可能。田小娟
[24]
等人对
547
例
Dravet综合征患儿进行进行
SCN1A
基因突变筛查，
69.3%
患儿
SCN1A
基因发生突变，其中
92.9%
为新生突变，仅
7.1%
位遗传性突变，提示
SCN1A
基因突变与
Dravet
综合征的发生有密切 骨关
系，
该基因突变以新生突变为主，
在
Dravet
综合征患儿中 应进行
SCN1A
基因突
变检测，
有助于早期诊断。
SCN2A基因突变可导致
Dravet
综合征，
婴儿痉挛症、
新生儿良性家族性惊 厥、全面性癫痫伴热性惊厥附加症等多种癫痫综合征。

SCN8A
、
CAC NB4
和
SCN9A
被认为发挥调节子的作用，这些基因的突变
通常和其他癫 痫表型相关，溶质载体家族

25
/
22
、膜关联鸟苷酸激酶反转

2
（

MAGI2 )
、
叉头框
G1
基因
(FOXG1
、
肌细胞增强因 子
2C
（
MEF2C
）
、
GRIN1
、