垫鼻子大概多少钱血脑屏障与癫痫之间的关系及研究进展.

2021年1月28日发(作者：睡前喝牛奶的好处)

四川医学
2014
年
5
月第
35
卷
(
第
5
期


Sichuan Medical Journal ,2014, Vol .
35, No . 5
●
医学进展

●

血脑屏障与癫痫之间的关系及研究进展

冯启锋
1,
孙红斌
2
(1.
泸州医学院
,
四川

泸州
646000;2.
四川省医学科学院

?

四川省人民医院神
经内科
,
四川

成都
610072
【

关键词

】



血脑屏障

癫痫

炎症反应

【

中图分类号

】


R 742. 1






【

文献标志码

】


B






【

文章编
号

】


1004
?
0501 (2014 05
?
0621
?
03
癫痫
(epilepsy
是常见的神经系统疾病之一

?

它

是由多种病因所引起
,
脑内神
经元高度异常同步化放

电所导致的阵发性或非阵发性大脑功能紊乱
,
具有发

作性

?

短暂性

?

刻板性的临床特点

?

在全球范围内
,
癫

痫影响到大约五千万人口
[1]
?

大多数的癫痫患者经过

规范合理的物治疗后
,
其癫痫发作可以得到良好控制

?

但是仍有大约三分之
一的患者
,
经过正规抗癫痫药物
(anti
?
epilepsydrugs,AEDs
治疗并不能够减轻发作
的

频率和强度
,
而成为难治性癫痫
[2]
?

近年来
,
尽管在癫

痫诊断和治疗上已取得
快速的进展

?

然而对于癫痫发

生的细胞及分子学机制并不十分清楚

?

癫痫的发
生是

由遗传因素

?

脑内致痫性病理改变和促发因素三者相

互结合所产生的
,
任何
一个单独的因素都不可能导致

癫痫发生

?

目前
,
脑部炎症与血脑屏障损害是癫痫研究的热

点

?

研究已经证实中枢神经
系统的炎症可能参与癫痫

的形成

?

同时血脑屏障损害
,
以及相应的
TGF
?
β
信号

通路的激活
,
也被认为与癫痫发作密切相关

?

现就血

脑屏障在癫痫中的作用综述
如下

?



1


血脑屏障的生理结构与功能

血脑屏障
(blood
–
brain barrier,BBB
由脑部毛细

血管内皮细胞以及包绕在其外
层的血管基膜和星形胶

质细

胞

终

足

组

成

?

内

皮

细

胞

之

间

通

过

连

接

复

合

体

(junctionalcomplexes
相连
,
形成一个完整的环

?

连接

复合体又包含了紧密连接

(tight junctions,TJs
和粘附

连接
(
即粘附分子
,adhesion molecule
?
TJs
造成内皮

细胞
高电阻和细胞旁途径低渗透
,
保证了血脑屏障的

功能

?

星形胶质细胞上有很多重
要的离子通道
,
其中

内向整流钾通道
Kir4
是极其重要的
,
它在维持脑内环

境的稳
态上起到重要作用

?

另外星形胶质细胞上的水

通道蛋白
AQP4
也是一种非常重要
的蛋白
,
参与调节

水的平衡
[3]
?

在成人的大脑中
,
血脑屏障和脑实质之间交换的

整个表面积可达到
20cm 2
?

血脑屏障存在的广泛性和

高度完整性说明它在脑部疾病的发生发展中起到重要

作
用

?

血脑屏障通过选择性的调节各种分子和细胞进

出大脑来调节大脑的微环境
,
血脑屏障完整性受到破

坏后可以使免疫细胞

?

炎症分子

?

清蛋白等渗透入脑
,
活
化胶质细胞
,
改变神经血管单元中神经元外的微环

境

?

血脑屏障是一个动态的屏
障
,
参与调节脑血流量
,
物质转运
,
代谢
,
和免疫等

?

在病理生理学中
,
血脑屏障功能障碍与众多的神

经系统疾病密切相关
,
比如卒
中

?

创伤性脑损伤

?

慢性

神经变性疾病
(
如帕金森氏病

?

阿尔茨海默氏病
,
以
及

癫痫
[4]
?

血脑屏障早期被认为是一个静态的阻止药物

或血液成分进入大脑的
屏障
,
但现在已被视为参与多

个中枢神经系统疾病的病理生理因素

?

值得注意的

是
,
星形胶质细胞在病理条件下可摄取清蛋白
,
诱导转

化生长因子

β( TGF
?
β
介导
的信号通路
,
改变星形胶

质细胞特性
,
下调星形胶质细胞的内向整流
K +
通道和

水
通道
,
扰乱
K +
缓冲
,
从而更易诱发癫痫发作
[3]
?
2


癫痫及癫痫发作可引起血脑
屏障损伤

癫痫发作时
,
血脑屏障功能会发生改变最早是由
Cornford
于
1986
年提出

?

1999
年
,
该作者又在微观水

平说明了癫痫发作时血脑屏障的变化
,
比如血管内皮

细胞胞饮作用增强
,
紧密连接失常
,
毛细血管基底膜增

厚等现象

?
Michalak Z
等


在海人酸急性癫痫模型中的

研究也证实
,
癫痫持续状态
(epileptic state,SE
后血脑

?
126
?

四川医学
2014
年
5
月第
35
卷
(
第
5
期


Sichuan Medical Journal ,2014, Vol .
35, No . 5
屏障通透性会增加
,
并于
SE
后
4~24h
血脑屏障通透

性最大
[5]
?

以上研究虽然说明了在癫痫发作时有血脑屏障的

改变
,
但是血脑屏障功能的改
变究竟是由脑内炎症还

是伴发的外周炎症所引起的呢
? Librizzi L
等的实验回

答了
这个问题

?

他们在体外分离的豚鼠脑中
,
对脑动

脉灌注荷包牡丹碱
,
引发癫痫发
作
,
使神经胶质细胞释

放
IL
?
1β,
并增强了
IL
?
1β
在星形胶质细胞中的合成
,
在这
过程中观察到了血脑屏障的损伤
,
这表明血脑屏

障损伤可以在没有任何外周的白细
胞或炎症分子的参

与下发生
,
癫痫本身所致的脑内炎症足以引起血脑屏

障的损害

[6]
?

除了上述的动物实验支持癫痫及癫痫发作会引发

血脑屏障的损害外
,
临床研究
也支持该观点

?
Kacinski
等在小儿患者睡眠障碍中的研究表明
,
有癫痫及癫痫

发
作的患儿血清
S100B(
被认为是血脑屏障渗漏和星

形胶质细胞损伤的标志物

的表达
水平明显高于对照

组
[7]
?

该研究可以表明
,
在癫痫发作中血脑屏障的通

透性增加

?

癫痫发作和癫痫持续状态可导致血脑屏障完整性

受到破坏
,
导致脑实质炎症反
应和癫痫活动的后续发

展
[4]
?

血脑

屏

障

破

坏

的

程

度

与

癫

痫

发

作

的

强

度

有

关
[8]
?

癫痫发作引起血脑屏障功能障碍
,
反则血脑屏

障功能障碍可降低癫痫发作
阈值和增加未来癫痫发病

的可能性

?

3


血脑屏障损害是癫痫发作的重要诱发因素

多年来
,
人们普遍认为血脑屏障
的损害是由于中

枢神经系统的疾病
(
包括癫痫

所造成的

?

然而
,
现在

的研究还表
明
,
血脑屏障的破坏可能是促使癫痫发作

的致病因素

?

越来越多的证据直接证明
,
血脑屏障的

损害和功能障碍可以促进癫痫的形成和癫痫发作

?

最初认为血脑屏障


的损害与癫痫相关是因为在组

织学上可见清蛋白在致痫灶中沉积
[9]
?
Marchi N
等对

脑淋巴瘤患者以及大量动物模型的研究
,
首次证实急

性血脑屏障开放与癫痫
发作之间的关系
,
证明了在没

有中枢神经系统病变情况下
,
急性的血管性损害足以

引起癫痫发作
[10]
?
Van Vliet EA
等的实验结果表明
,
血脑屏障渗漏可在癫痫持续
状态和自发癫痫阶段发

生
,
并且认为
,
血脑屏障损害可导致颞叶癫痫的发生和

促进
癫痫的进展

?

医源性的操作也可引发癫痫发作
,
如心肺分流术或内膜切除术等
,
因
为这种操作影响了

血脑屏障的功能
[11]
?

这从侧面证明血脑屏障功能障

碍可增加癫痫发作易感性

?

目前
,
血脑屏障损伤作为

癫痫发

作

的

病

因

已

经

被

多

种

血

脑

屏

障

损

伤

模

型

所

支持

?

血脑屏障破坏后促进癫痫发展的机制尚不十分清

楚
,
其中有关清蛋白的研究很
多

?

譬如
,
血脑屏障破坏

后血液中清蛋白和免疫球蛋白
G(immunoglobulin G, IgG
渗透进脑内
,
白蛋白入脑内后通过改变星形胶质

细胞的钾离子缓冲能力使神经元过
度兴奋
,
降低癫痫

发作阈值
[11]
?

有研究报道
,
在裸鼠侧脑室注射重组大

鼠清蛋
白模拟海马区血脑屏障的显著破坏
,
发现了很

多有趣的现象
,
包括星形胶质细胞中
产生了炎症分子
,
下调星形胶质细胞
Kir4. 1
通道
,
并诱发短暂的尖峰活

动

?

此外
,
在这些大鼠海马区给予阈下剂量的红藻氨

酸
,
发现脑电图尖波发放频率增多
,
并且
对有过癫痫发

作的大鼠海马区进行电刺激引发癫痫发作的阈值平均

减少
50%
?

这
些现象支持脑部炎症加重血脑屏障损害

的假说
,
以及继发于血脑屏障破坏后大脑暴
露于清蛋

白下
,
最终使得神经网络过于兴奋而降

低

癫

痫

发

作

阈值

?

总之
,
血脑屏障结构与功能是否完整对癫痫的发

生是有影响的
,
但具体的作用
机制还有待进一步深入

研究

?

4


炎症因子与炎症反应在癫痫与血脑屏障损害中的作用

癫痫发作后
,
白介素
家族

?

肿瘤坏死因子

?

高迁移

率族蛋白
B1(HMGB1
?

环氧合酶

?

细胞因子

?

粘附分

子等均会不同程度的增高
,
这些因子都对血脑屏障有

损害作用
[13]
?

癫痫
以及癫痫发作促进胶质细胞合成

和释放

促

炎

分

子
,
如
IL
?
1β
和

高

迁

移

率

族

蛋

白
B1 (HMGB1
?
另

外
,
在

受

损

的

神

经

元

细

胞

也

可

释

放
HMGB1
?
HMGB1