恶性肿瘤的同期放化疗

2021年1月26日发(作者：白景明)
- 1 -
恶性肿瘤同期放化疗的基本原理及其在头颈部癌治疗相关问题的探讨


青岛大学医学院附属医院肿瘤中心

安永恒


一、引言

恶性肿瘤同期放化疗
(
concomitant chemo-radiotherapy
或
chemoradiotherapy
< br>，
CRT)
源于综合治疗的理念。
综合治疗是肿瘤治疗的基本原则，
而 放／化综合治疗是肿瘤临床治疗
中最常见的综合治疗形式。
这里所阐述的同期放化疗与传统意义 上的放／化序贯综合治疗有
所不同。
它是近年来随着支持治疗的改善、
有效保护骨髓和 控制放化疗不良反应药物在临床
上的广泛应用而形成的一种治疗模式。
该法在某些肿瘤如头颈部 癌、
非小细胞肺癌等恶性肿
瘤的治疗上已经取得了一些进展，不仅加强了局部控制，也提高了远 期生存率。

在上世纪六、
七十年代，
肿瘤化疗出现以后基于非常朴素的观念 —放疗和化疗的空间协
同作用，
即放射治疗是针对局部和区域病变，
包括原发肿瘤、< br>原发肿瘤周围的亚临床病变和
区域淋巴结；
而化疗作为全身治疗能够杀灭远处的转移病变 。
肿瘤内科医生和放疗科医生很
快就开展了肿瘤化疗和放射治疗的结合。这一观念历经
40
多年仍然没有过时，已有大量的
循证医学材料证明其有效性。





肿瘤放化综合治疗的发展是临床探索和经验积累的过程，在早期由于化疗药物种类少，

对其临床性能缺乏经验，
放射治疗技术受限和设备简陋，
加之对放化疗严重副作用缺乏有效< br>的解决办法，
临床放化综合治疗中经历许多的失败和失望。
肿瘤放疗和肿瘤内科医生经过 长
期不懈的努力，
应用循证医学的方法探索针对不同肿瘤类型的临床治疗模式。
新的化 疗药物
和新的放射治疗技术的应用，
特别是骨髓造血因子、
新的有效止吐药等支持及对 症措施的保
证，
肿瘤放／化综合治疗在逐渐的发展和进步。
同期放化疗是肿瘤综合治疗 的一种形式，
是
肿瘤临床工作者在综合治疗原则的指导下，经过最近十余年的临床探索而形成的 治疗模式。
同期放化疗已成为一些临床常见肿瘤的标准治疗模式。






二、恶性肿瘤同期放化疗的形成

同期放化疗的形成 是临床研究和临床经验的结果，
而不是实验室研究资料对临床的指导
和临床应用。放化疗结合的 生物学机制
(biological mechanism)
是复杂的，并尚不完全清楚。这也是医学科学的一大特征。
然而，
对放化疗相互作用的离体细胞研究、
分子生物 学机制的
研究以及动物实验将有助于阐明综合治疗的生物学机制，
对探讨临床最佳综合治疗方案 有着
重要价值。

化疗在其发展的早期，
在肿瘤治疗中仅处于从属的位置，< br>当时称之为辅助化疗
(adjuvant
chemotherapy)
，在放化疗的应用过程中往往在放射治疗之后进行。
放化综合治疗的理论基础
是基于两者的空 间协同作用，
其前提是放疗能够有效的控制局部和区域病变，
化疗能够有效
地控制亚临 床转移病灶，
从而达到提高生存率。
由于两者都未能有效地达到预期的效果，
辅
助化疗的结果令人失望。
究其原因，
一是放射治疗未能有效地控制局部病变，
二是化 疗药的

种类少，在用药的剂量、方案和给药时间方面缺乏经验。





到上世纪八十年代，
新的化疗药物不断涌现，
肿瘤化 疗临床经验的积累，
肿瘤化疗与放
疗的顺序在不断调整，出现了诱导化疗
(induc tion
chemotherapy)
，新辅助化疗
(neoadjuvant
chemotherapy)
，
夹心化疗
(alternating che moradiotherapy)
等不同综合治疗形式。
总的被称为序
惯性放化综合治 疗
(sequential chemoradiotherapy)
，
该阶段的一个 重要特征是综合治疗更具计
划性。
在对化疗药物敏感的肿瘤的治疗中确立了化疗的地位，
在对化疗中度敏感的肿瘤，
虽
- 2 -
然有一定比例的病例对化疗有效
(
化疗后肿瘤体积缩小
)
，但在头颈部肿瘤，宫颈癌和食管癌
均未能提高生存 率。在局部晚期宫颈癌的治疗中，化疗
+
放疗与单纯放疗比较并未能提高生
存率，毒副作用增加。
对局部晚期非小细胞肺癌，
用含顺铂的化疗方案，
化疗加放疗与单 纯
放疗比较
5
年生存率提高
2
％，而在此前应用烷化剂的方案，化疗 的应用使生存率降低。





在上述经验和教训的基础 上，
开始了对同期放化疗的临床探讨。
放疗的同时给予化疗其

目的有三，< br>一是应用化疗药物的放射增敏作用增加对局部肿瘤的作用，
化疗对远地亚临床转
移病灶的 杀灭作用；
二是放化疗的同时应用，
治疗强度提高；
三是两种治疗形式在治疗的开始同时介入，对局部病变和远地亚临床转移灶均不存在治疗延迟。近十年的临床研究发现，
同期放化 疗在多种肿瘤的临床治疗中显示出局部控制率和生存率的提高，
是综合治疗临床研
究的热点。< br>

三、放化疗相互作用的可能生物学机制





1
．空间协同作用
(spatial cooperation)
：空间协同作用最早由
STEEL
等于
1979
年提出，
认为放射治 疗和化疗分别作用于不同的解剖部位和身体的不同的空间位置。
放疗作用于局部

和区 域病变，
化疗的作用是预防远地转移。
然而，
化疗在预防远地转移的同时对局部病变与

放疗也应具有相互作用，放疗对血脑屏障的影响有助于化疗药物的通透。





2
．时相协同作用
(temporal cooperation)
：当两种治疗手段同时给予或在一个短的时间间

隔后给予时，对所治疗的病变将起到联合作用。主要见于同期放化疗。





3
．作用于不同细胞周期时相
(selecting toxicty depending on cell
，
cycle phase)
：细胞对放
射线的敏感性与所处的细胞周期时相有关，
G2
／
M
期最 敏感，
S
期对放射抗拒。而一些化
疗药物对
S
期细胞具有细胞周期特 异性细胞毒作用，如两者同时应用对肿瘤细胞的杀伤具
有互补作用。





4
．缩小肿瘤体积增加肿瘤细胞再氧和
(decrease in tumor mass and re-oxygenation)
：诱导
化疗能够使肿 瘤体积缩小，
肿瘤内组织压降低，
有利于改善局部血液循环，
改善细胞的乏氧
状态，增加放射敏感性。





5
．
选择性作用于乏氧细胞
(selecting toxicity for hypoxic cells)
：
多种类型的肿瘤中存在有
乏氧细胞，
而乏氧细胞对放射线具有抗拒性，
肿瘤中乏氧细胞的存在被认为是放射治疗失败
的主要原因。
这也是肿瘤与正常组织之间的一个重要区别，
研究发现一些药物对乏氧细胞具
有选择性 杀伤作用，如
MMC
及
Pofiromcin
，
MMC
对乏 氧条件下对小鼠肿瘤细胞系
(EMT6
KHT
、
CHO
、
V79)
以及人
Hela
细胞、纤维母细胞有较强的细胞毒作用。在达到与有氧条件< br>下同样细胞杀伤作用时，对乏氧细胞所需要的药物浓度仅是对有氧细胞的
1
—
1
／
6
。因此认
为
MMC
对乏氧细胞有选择性细胞毒作用。应 用
MMC+
放疗治疗头颈部肿瘤的临床研究结
果显示，
MMC+
放疗 组和单纯放疗组比较提高了
5
年局部控制率和生存率。
[Haffty B G et al
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993
；
27
：
241~250
．

Dobrowsky W et al

(90-96)

Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1998
；
42
：
803-806]
。新的乏氧细胞细胞毒药物
-tirapazami ne
目前正在进行
Ⅲ期临床研究。





6
．细胞动力学协同作用
(cytokinetic cooperation)：基于细胞周期的不同时相对放射线的
敏感性的不同，
G2
／
M
期细胞对放射敏感而化疗药物具有细胞周期阻断作用，选择性将细
胞阻断在
G2
／M
期，将能够提高对放疗的敏感性。如紫杉类药物能够将肿瘤细胞阻断于
G2
／< br>M
期，体外研究显示其放射增敏作用。放射治疗同时合并紫杉类药物
(
泰素、泰 索帝
)
化疗已用于非小细胞肺癌等肿瘤的临床治疗。





7
．
对
DNA
损伤和修复的影响
(action on DNA
repair)
：
DNA
是放射线和化疗药物对细胞
杀伤的 靶部位，
化疗药物对
DNA
损伤的形式为：
形成
DNA
链间 的铰链
(bridge)
、
DNA
复合
- 3 -
物(adducts)
、
DNA
链的断裂和碱基损伤。放射线对
DNA的损伤表现为
DNA
的单链断裂和

双链段裂。射线对细胞的杀伤决定于
DNA
损伤的量和细胞对损伤的修复能力。放射损伤的
修复形式表现为亚致死损伤修复 和潜在致死损伤修复。
一些化疗药物能够抑制细胞对放射损
伤的修复。
从而增强放射线 对细胞的杀伤作用。
如顺铂、
5FU
等药物能够增加
DNA
的损伤，
拓扑酶抑制剂对放射损伤的修复具有抑制作用。

8
．增加细胞凋亡：细胞凋亡，又称细胞的程序性死亡。


四、放化疗相互作用的形式





应用体外培 养的肿瘤细胞和动物细胞，
进行放射线和／或药物与细胞作用的剂量—效应
研究观察细胞对放射 线和药物的敏感性，用于分析放射线和化疗药物联合作用的机制和剂
量，效应关系。放射线和化疗药物相 互作用表现为如下几种形式：





1
．抑制 ，拮抗作用
(inhibition
，
antagonism)
：抑制作用指 当两者联合应用时，其联合作
用低于单独使用时两者中的较大的作用。
拮抗作用指当两者联合应 用时，
其联合作用低于单
独使用时两者中的较小的作用。





2
．加强作用
(subadditive
effec t)
：当两者联合应用时，其联合作用低于单独使用时两者
效应之和，但高于两者单独使用时的 作用。





3
．
相加作用
(additive effect)
：
当两 者联合应用时，
其联合作用为两者单独使用时其效应
之和。





4
．超相加作用
(super-additive effect)
：也称为协同作用
(synergistic or radiopotentiating)
。

当两者联合应用时，其联合作用大于两者单独使用时的作用之和。


五、晚期头颈部恶性肿瘤同期放化疗相关临床热点问题的探讨

晚期头颈部癌患者预后 较差，
3
年及
5
年生存率通常低于
30
％。为提高肿瘤局部 控制

率和降低远处转移率，
目前对联合治疗模式，
如诱导化疗、
辅 助化疗以及放化同期治疗进行
了研究。临床随机试验和
meta
分析揭示放化同期治疗 可提高生存率。这种治疗被认为可能
是晚期头颈部癌的标准治疗模式。





在过去的十多年间，有
4
篇
meta
分析研究 了化疗加局部放疗在晚期头颈癌治疗中的疗
效，
这些研究没能揭示诱导或辅助化疗的疗效，但所获得的一致结果显示化疗与放疗同期
(
同
时或交替
)
使用可 明显提高生存期。

欧洲最著名的肿瘤中心法国巴黎
Institut
Gustave
Roussy
作了总例数为
3600
例的
meta
分析，该分析显示同期放化疗可提高
8
％的绝对
5
年生存率 。这个例数最多的
meta
分析涵
盖
1965-1993
年间所发表 的临床试验资料，
未包括新近发表的阳性试验结果，
它所观察到的
8
％的生存 率的提高足以评估同期放化疗对晚期头颈部癌的治疗所带来的效果。

从循证医学的观点来看，
同期放化疗为我们提供了第一手依据。
不幸的是，
很多重要的
问题是
meta
分析所不能解决的。比如：联合放化疗应采用何种方式
?
治疗靶是什么
?
哪一些
患者可从该治疗中得益
?
等等。还有很多问题有待解决，这些问题 可归纳如下：





1
．与放疗合用应采用单药还是联合用药
?
2
．同期放化疗与快速交替化疗合用放疗二者在治疗结果上有什么不同
?
3
．放疗采用每日常规分割还是每日多次分割
?




4
．化、放疗合用，化疗作为靶区放疗增敏，还是二者之间相互作用
?




5
．能否确定预见性因素，以便筛选哪些患者可纳入这种治疗
?




尽管以上这些问题目前尚未解决，
但我们仍可以参照某些结果，
并在以后的临床试验中