药物不良反应与药源性疾病

2021年1月26日发(作者：滕杲)
药物不良反应与药源性疾病

刘艳萍

药物的作用具有双重性 ，
有治疗作用和不良反应是药物治疗中互相矛盾而统一的两个
方面。药物作用于机体时可呈现多 种不同的效益，加上个体差异的存在，使得药物在发挥
治疗作用的同时常伴随不良反应的发生，在某些特 殊人群中表现的更为突出。药物不良反
应（
ADR
）系指正常剂量的药物用于预防、诊 断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害
的和与用药目的无关的反应。这是
WHO
国 际药物监测合作中心的定义。我国沿用的药物不
良反应定义为：在正常用法用量情况下出现的与治疗目的 无关的有害反应。

药源性疾病（
DID
）又称药物诱发性疾病，是指由于应 用药物而致的疾病，是人类在
预防、治疗或诊断疾病用药中，因药物或药物之间的相互作用而引起的与治 疗目的无关的
不良反应，致机体某个（或几个）器官或局部组织产生某些病理性变化而出现的一系列临< br>床症状与体征。它不仅包括药物正常用法用量情况下所产生的不良反应，而且还包括由于
超量、误 服、错误应用以及不正常使用药物等情况而引起的疾病。既是一类药物作为致病
因子引起人体功能异常或 组织结构的损害并且具有相应临床过程的症候群。
药物不良反应
主要指用药后产生的某种反应， 而药源性疾病强调组织、器官或系统损害。

2011
年
4
月，国家 食品药品监管局发布
2010
年药品不良反应年度报告，报告的药品
不良反应
/
事件中，累及系统排名前三位的是皮肤及其附件损害（占
28.9%
）
、胃 肠系统损
害
(
占
26.1%)
和全身性损害（占
13.6%
）
，其中“皮肤及其附件损害”占第一位，主要是皮
肤及皮下组织的过敏反应。尽管很 多药物引起的皮肤过敏反应有一定的变应性或毒性基
础，但其原因仍然不清，遗传可能是一个比较重要的 影响因素。患肝病、肾病、
AIDS
病、
系统性红斑狼疮（
SLE
） 患者和老年人等发生皮肤反应的危险性较高。在住院病人中，药
物引起的过敏反应高达
3
％。事实上，所有的药物都可能引起皮肤反应，虽然大多比较轻
微，但有些反应很严重，甚至危及生命 ，如
Stevens-Johnson
综合征、中毒性表皮坏死松
解症（
TE N
）等。一般的皮肤反应是在药物使用后的短期内发生，但也有几星期内，甚至
数月发生的情况 。本文主要介绍药源性皮肤病。

皮肤位于体表，有保护、吸收、调节体温、感觉功能、合成维 生素
D
等重要作用。许
多药物可通过口服、注射、灌注、滴眼、滴鼻、漱口、含化、喷 雾、外用、药熏、阴道及
膀胱冲洗等途径进入人体，引起的皮肤粘膜变态反应性炎症，即药物疹。其临床 表现是发
病急，
迅速出现皮肤搔痒、
多种形态的皮损，
如固定性红斑、
猩红热形红斑及麻疹形药疹、
剥脱性皮炎等。药疹严重者可有高热、系统损害，甚至出现过敏性休克。 常见致病药物有
磺胺类、青霉素、四环素、解热镇痛药等。药物疹的临床表现多种多样，同一药物在不同
个体中可发生不同类型的临床表现，而同一临床表现又可由完全不同的药物引起。

一、病历资料

患者，
男，
25
岁，
因受凉于昨日 上午起发热，
鼻塞，
流清涕，
感咽喉不适。
体检：
T39.5
度，咽充血，心肺正常。诊断：上呼吸道感染。肌肉注射安痛定
2ml
，半小时后口腔出现< br>多个绿豆大水疱，一天后面部、上肢及躯干部出现密集的粟粒至指甲大斑丘疹，伴发热。
当晚皮疹 迅速加重，融合成片，且口腔、外生殖器粘膜及眼结膜出现糜烂。皮科检查：全
身约
90%皮肤出现暗红色斑丘疹，躯干部融合成片，表皮松解剥脱，上肢及躯干两侧密布
黄豆、蚕豆大小水疱 ，尼氏征阳性，口腔、外生殖器、睑缘和眼结膜出现溃疡、糜烂。患
者诉头晕、心慌、气憋、呼吸不畅、 四肢发冷，随即感呼吸困难，见患者大汗淋漓、面色
苍白、
呼吸急促，
而后抽搐、表情淡漠。
测血压
0
，
脉搏微弱，
呼吸
36
次
/min
，
神志不清，
呼之不应。

二、讨论
< br>安痛定是目前临床上常用的解热镇痛药物，不良反应少，临床报道致过敏性休克病例
少见，而本例 患者在使用过程中出现上述过敏反应，考虑因为患者的个体差异所致。安痛
定（
2ml/
支）其主要成分为氨基比林
0.1g
、安替比林
0.4g
、巴比妥钠
0.02g
，其中巴比妥
钠可增强另两者的镇痛效果，主要用于解热镇痛。其成分中少剂量安 替比林及巴比妥钠不
易导致过敏性休克，主要考虑由氨基比林引起。此例病情来势凶猛，呈速发型过敏反 应。
抢救中，吸氧、肌注肾上腺素，可收缩血管抗休克；地塞米松及氢化可的松具有抗炎、抗
过 敏、
抗休克作用，
且氢化可的松属短效类糖皮质激素，
作用快速；
多巴胺具有 升压作用。
本例提示，我们在使用本品时，应详细询问患者的既往用药史及家庭药物过敏史，对高敏体质的患者应慎用，在使用后应密切观察用药后的延缓反应，及时处置。同时我们也应该
掌握一些常 见的药源性皮肤病的相关知识。

三、药源性皮肤病及其临床表现

（一）麻疹样或猩红热样红斑型药疹

亦称发疹型药疹。较常见，属轻型药疹，可能由第Ⅳ型变态反应所引起。

1
．引发药物

解热镇痛药，巴比妥，青霉素，链霉素，磺胺等。

2
．临床表现

本病潜伏期长短不一。在服药后经过一定的潜伏期就突然发 病，常伴
畏寒、发热、体温可达
39-
40℃或更高，突然出现粉红或鲜红色针头大到 米粒斑疹或斑丘
疹，数目多，分布广泛对称，迅速向躯干及四肢发展，于
1-5
日左右 散发全身，并很快增
多扩大融合，呈广泛性的水肿样鲜红色大片，在形态上象猩红热，但一般情况良好， 远较
猩红热为轻，也无猩红热的其它症状，发热可为
3-5
日至
1-2
周左右退尽。皮疹从鲜红变
淡红，继以脱屑，脱屑为大小片状，病程约为
2-3
周左 右。如皮疹象麻疹，称之为麻疹形
药疹；象玫瑰糠疹，则称为玫瑰糠疹形药疹。

3
．
鉴别诊断

应与麻疹、
猩红热相鉴别。
可依据 药疹的发热与发疹间无传染病性规律，
无扁桃腺化脓性炎症、杨莓舌、卡他症状及全身严重性中毒症状几 点而与之鉴别。

（二）固定性红斑型药疹

又称固定性药疹，属轻型药疹，较常见。

1
．引发药物

镇静催眠药、解热镇痛药、磺胺类药等。

2
．临床表现

起病急，固定性红斑潜伏期一般在
4-6
小时，快者在
5
分钟内。皮疹具有固定性、
在病因第一次发病后，
每次再服该药时，
常在原处复发，
具 有扩大增多倾向。
皮损为孤立性或数个境界清楚的圆或椭圆形水肿性紫红色斑，一般不对称，
1 -4cm
直径大
小，重者红斑上可出现大疱，有痒感而一般无全身性症状。皮损可发生在皮肤任 何部位，
位于唇、
口周、
龟头、
肛门等皮肤粘膜交界部位者，
常易出 现糜烂或继发感染而引起疼痛，
此时，
患者常来急诊。
皮损历
1
周不 退，
留有灰黑色色素沉着斑，
可持续很久，
有长达
1-3
年者。再服 该药时，于数分钟或数小时内在原处发痒，继而出现同样损害并向周围扩大，
致使表现为中央色素加深而 边缘潮红的损害。复发时，其他部位可出现新皮损。

（三）荨麻疹型药疹

较常见。多由第Ⅰ型及第Ⅲ型，偶由第Ⅱ型变态反应所引起。

1
．引发药物

多为青霉素类，血清制品，痢特灵，水杨酸盐，磺胺，普鲁卡因等。

2
．临床表现

与急性荨麻疹相似。也可有高热、关节痛、淋巴结肿大、血 管性水肿、
蛋白尿等血清病样综合征表现，并可累及内脏，甚至发生过敏性休克。

（四）
Stevens-Johson
综合征型药疹

多由Ⅲ型变态反应引起，属重型药疹。

1
．引发药物

磺胺类特别是长效磺胺，巴比妥，保泰松等解热镇痛药，苯妥英钠等。

2
．临床表现

发病急，伴高热等全身中毒性症状。皮损分布广泛，以水疱 、大疱、
糜烂与结痂为主。常位于腔口周围，并严重地侵及粘膜。可出现肝、肾功能障碍并伴发肺
炎等合并症，病死率
5%
～
10%
。

（五）紫癜型药疹

由Ⅱ或Ⅲ型变态反应引起。

1
．引发药物

磺胺类，保泰松，消炎痛，苯妥英钠，巴比妥等。

2
．临床表现

轻者双小腿出现瘀点或瘀斑，散在或密集，重者四肢、躯干均 可累及，
甚至伴有粘膜出血，
贫血等。
Ⅲ型反应引起者为血管炎的表现，
皮损 形态可自风团、
丘疹、
结节，水疱至坏死溃疡等多种成分，但均有可触及紫癜性损害（
palpable
purpura
）出现。
重者可有肾、消化道、神经系统受累，并 伴有发热、关节痛等全身症状。

（六）中毒性坏死性表皮松解型药疹（
TEN
）

为最重型药疹，一般均在急诊中先见到。

1
．引发药物

水杨酸盐，保泰松、氨基比林等解热镇痛药，磺胺类，酚酞，青霉素，
四环素，巴比妥，苯妥英钠等。

2
．临床表现

起病急，伴有高热、烦躁、嗜睡、抽搐、昏迷等 明显全身中毒症状。
皮肤表现为表皮全层坏死及表皮下大疱形成。开始时为大片鲜红斑片，继而紫褐色，
1
～
2
天内斑上出现大疱并扩展，融合成几十厘米大小，呈现出多数平行性条 状绉纹。大疱极易
擦破而出现大片糜烂，类似Ⅱ度烫伤。
Nilolsky
征（十）< br>，同时，口、眼、鼻、上呼吸道、
阴部、食管处粘膜，可广泛受累。粘膜脱落后出现大片糜烂面。 疼痛极著。体温常持续在
40
℃上下，历
2
～
3
周不退。心 、肾、肝、脑亦常受累。预后严重，病死率
25%
～
50%
。多
因继 发感染、肝肾功能障碍、水电解质紊乱而死亡。

3
．鉴别诊断

需与中毒性休克综合征（
toxic shock syudrome
）相鉴别。后者 发生
在月经来潮期妇女，皮肤虽出现广泛性红斑及脱屑，但无大疱出现，亦无疼痛而可鉴别。
此 外尚须与葡萄球菌性皮肤烫伤样综合征相鉴别
（
staphylococcal
scalded
skin
syndrome,
简称
SSSS）
，
该病全身性中毒反应亦明显，
出现全身性红斑及大疱性损害，
但其病 变较浅，
表皮松解所形成的裂隙在角层下面的颗粒层和棘细胞层上部；而前者则发生在基底细胞下
方。若诊断有困难时，可取水疱表皮进行冰冻切片做
HE
染色即可鉴别。

（七）剥脱性皮炎型药疹

可能由Ⅳ型变态反应或重金属药物的直接毒性作用所引起，属重型药疹。

1
．引发药物

多为鲁米那，磺胺类，保泰松，苯妥英钠，对氨基苯甲酸， 链霉素，
金、砷等重金属。其他如羟吡唑嘧啶（
Allopurinol
）
、 甲氧噻吩头孢菌素（
Cefoxitin
）
、
甲氰咪胍、氯喹、异烟肼、硫酰 脲（
Sulfonylurea
）等亦可引起。

2
．临床表现

潜伏期长短不一，—般潜伏期长，如是第一次用药，常在< br>20
天以上。
一般在
20
天以上。其中部分患者是在发疹型药疹基础上 继续用药而发生。

剥脱性皮炎发病突然，以发热出疹为开始，疹形以猩红热或麻疹样者多见， 但病情发
病较慢。在发展过程中，常有不规则的畏寒发热，病变部位烧灼感，有时伴有剧痒，皮疹
融合，成弥漫性皮肤红肿。呈颜色鲜红到红棕，部分患者的红斑中，可出现疹斑。部分皮
肤，特别是面 部，可表现显著水肿，伴以渗液和结痂。多数患者口唇、外阴、口腔粘膜亦
红肿糜烂、少数还可出现血粘 液大便、肠粘膜的剥脱现象。本病有一个典型的剥脱阶段，
此时全身皮肤呈大量的大小片鳞屑脱落，这种 脱屑可持续
1
个月左右，重者头发、指甲可
完全脱落、可伴发支气管肺炎，中毒性肝炎 ，肾炎，皮肤感染，甚至败血症。若处理不当，
伴发水电解质紊乱、继发感染时也可危及生命。

（八）光感型药疹

服药后需经紫外线作用后才出现皮损。分光毒及光过敏性反应两类。

1
．诱发药物

磺胺类，四环素，灰黄霉素，酚噻嗪类，萘啶酸，苯海拉明 ，奎宁，
异烟肼，维生素
B1
，氨甲喋呤等。