oct4、sox2、klf4和nanog基因简介

2021年1月24日发(作者：解飞)
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oct4
、
sox2
、
klf4
和
nanog
基 因简介

1
、
Oct4
基因就是其中一个关键基因，也被称为
Oct3
、
POU5F1
、
Oct3
或
Oct4
，是
POU
转录因子家族中的一员。人的
Oct4
基因位于
6
号染色体上
(6p21.31)
，长度为
16.40kb
，具有多个转录起 始位点，转录不同的
mRNA
亚
型
(Isoform)
，从而翻译成 多种蛋白质。
Oct4 Isoform 1
是转录的主要亚型之
一，具有
5
个外显子，
4
个内含子，翻译的蛋白质含有一个保守的
DNA
结合< br>结构域——
POU
结合域，它能与含八聚体基序
(octamer motif )
的
DNA
结合
从而调控下游靶基因的转录。目前关于
Oct4基因的研究主要针对
Isoform 1
，
在鼠和人体内，它主要表达于胚胎干细 胞及生殖干细胞中，对于维持胚胎干细
胞的多潜能性和自我更新具有极其重要的作用。

Oct4
基因的调节通路

BOYER
等鉴定出人类胚胎干 细胞中有
623
个
(3
％
)
蛋白质编码基因和
5< br>个
(3
％
)miRNA
编码基因的启动子与
Oct4
关联。这些基因包括许多以往在小鼠
胚胎干细胞研究工作中所确定或假定的
Oct4
靶 基因，如
S0x2
、
Nanog
、
LEFTY2
／
EBAF
、
CDX2
、
HANDl
、
DPPA4
、
GJAl
／
CONNEXIN43
、
FOX01A
、
CRIPTO
／
T1)GFl
和
ZIC3
等。这些基因大约一半是

Oct4
、
Sox2
和
Nanog
共同的靶基因 ，包括参与维持胚胎细胞多潜能性和自我
更新的重要调节通路
Tgf-1](
如
TDGFl
、
LEFTY2
／
EBAF)
和
Wnt(如
DKKl
、
FRA=r2)
的基因。多项研究也表明了
Oct 4
基因对形成和维持胚胎干细胞的多
能性和自我更新是和
sox2
和
Nanog
共同完成的。在人胚胎干细胞中，
Oct4
、
Sox2
和
Nanog
也可能通过调节
STAT 3
的表达来调控
JAK- STAT 3
信
号转导通路，从而对细胞的增殖分化产生作用。

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RODDA
等研究认为
Sox2-Oct4
属于多能性基因调节的顶 级层次，它们联
合控制
Nanog
并通过下游基因
Esrrb
、Rifl
等调节细胞的多能性。
TAKAHASHI
和
YAMANAKA [28]
研究发现，多潜能性干细胞可以通过加入
4
种因子
Oct3
／
4
、
Sox2
，
c-Myc
和
KIf4
从鼠成纤维细胞中得到，而
Nanog
并不是必要的。
Oct4
缺失的胚胎于 细胞即使有
Nanog
表达，也不能起到维持
胚胎干细胞不分化的作用
[29 |
。
MASUI
等
[30]
研究认为
Sox2
通过 直接或者间
接方式

调节
Oct4
的表达，进而影响胚胎干细胞的多 潜能性，
Sox2
敲除的鼠胚胎干细
胞只要维持
Oct4
的表达就可 以阻止其分化。因此，
Oct4
在维持胚胎干细胞方
面可能更据主导地位，这与诱导多 潜能性干细胞的实验结论一致。

Oct4
基因与肿瘤

作为胚胎干 细胞的特异性基因，
Oct4
主要表达于胚胎和生殖细胞肿瘤中，如睾
丸生殖细胞瘤、 精原细胞瘤、胚胎性癌和胚胎癌细胞系中。非生殖系统肿瘤细
胞中表达
Oct4
的现象 可以解释为细胞癌变过程中胚胎基因的激活，或者说是
干细胞致癌的一种证据。然而，
LEEN DERT
等利用
100
多种肿瘤组织芯片的
3
439
个标 本进行
Oct4
基因表达情况筛查时却发现该基因在非生殖细胞肿瘤中
几乎不表达，偶 见于肺鳞癌和大细胞癌以及肾透明细胞癌中。这就出现了
Oct4
基因在肿瘤细胞系中的大量表 达现象和目前研究结果在组织水平上
(
除膀胱癌
外
)
基本不表达的结 论之间的矛盾。有趣的是对于这种现象的解释，研究者很自
然地倾向于肿瘤于细胞，因为肿瘤干细胞在肿 瘤组织中所占比例极少。
Oct4
基
因与肿瘤作为胚胎干细胞的特异性基因，
Oct4
主要表达于胚胎和生殖细胞肿瘤
中，如睾丸生殖细胞瘤、精原细胞瘤、胚胎性癌和胚胎 癌细胞系中。部分研究
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者开始质疑
Oct4
蛋白在非胚胎性肿瘤细胞系和组织中的表达可能是假基因和
亚型 的影响，甚至是实验过程中对照设置的不合理而过度曝光造成的。

参见“Oct4
基因的研究进展
2010”。

2
、
晡乳动物性别决定基因
sry
决定着正常雄性睾丸的发育，其缺失或突变与性
逆转密 切相关。
sry
基因的突变，可产生
XY
个体的性逆转，使个体发育为雌性。
1990
年首先克隆了人的
sry
基因。在人和鼠中，
sr y
基因位于
Y
染色体
上，其编码的蛋白
SRY
包括一个79
个氨基酸的
DNA
结合区域，此区域和细
胞核内非组蛋白染色体蛋白
HMG1
和
HMG2
同源，称为
HMG box(high-
mobilitygroup box)
。
HMG box
在许多蛋白中厂泛存在，从而构成了
HMG
box
超家族。


正是由于
sry
基因的发现才导致了一个新的基因家族
- sox(sry-related
HMG box-containing)
基因家族的发珊 ”。
sox
基因家族编码一组进化上高度
保守、结构上与
SRY
相关 的转录因子，其包含的
HMG-box
与
SRYlsry
的
HMG- box
具有高度
(>50%)
的氨基酸序列相似性。

19 95
年，
Yuan
等们首先从胚胎癌细胞的
cDNA
文库中克隆了小 鼠
sox2
的
全长
cDNA
。
1996
年，
Collignon
等又用人的
sry
基因作探针筛选
8.5
日的 老
鼠胚胎
cDNA
文库，分离出
sox2
的全长
cDNA< br>。


小鼠的
sox2
基因定位于第
3
号染色体上。研究表明，
sox2
与大多数
sox
基因一样为单外显子结 构，并随机分散存在于整个基因组，不形成基因簇。
HMG-box
中可能曾经包含一个内含子 ，此内含子仍在
tcf
基因及一些
sox
基
因中出现，但在
sox2
等大多数基因中早已丢失。推测缺乏内含子的基因由逆
转录及倒位产生。

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参加“转录因子
Sox2
的研究进展
2004
姚鑫院士”。

3
、
2006
年，
Kazutoshi
等
[1 ]
首次证实，
Klf4
、
Sox2
、
Oct4
和

c-Myc
转录因子能够
将小鼠成纤维细胞诱导

成

iPS
细胞，因此，这

4
种转录因子在体细胞重编程中的作用机制和功能研究已成为相
关领域的热点。

人的

Klf4
基因定位于染色体

9q31
，

覆盖

6.3kb
的基因段，有

5
个外显子。其

cDNA
编码区长度为
1 413bp
，编码一个由

470
个氨基酸残基组成的多肽
;

而小鼠的
klf4
定位于染色体
4B3
，

小鼠
Klf4
蛋白全长包含

483
个氨基酸残基，

与人

Klf4
蛋
白氨基酸序列的同源性为

91%
，在羧基端有

103
个氨基酸残基完全一致
[2]
。通过

RNA
转移吸印技术分析显示，人和鼠的

Klf4
转录物长度均为

3.5kb
，相对分子质量为

53k
，但在小鼠组织中表达水平更高
[3]
。猪的

Klf4
基因位于染色体

1q28
－

29
处，
编码序列全长为

1 533bp
。

Klf4
曾被命名为胃肠富集
Kruppel
样因子
[5]
或表皮 锌指因子
[2]
，主要在消化道和上皮
细胞中表达，在口腔、食管上皮、皮肤表皮、胸 腺上皮及血管内皮等处也有广泛表达
[6]
。
Klf4
是一种具有结合位点特异性真核生物锌指蛋白转录因子，属于

Klf
蛋白家族一员，
具备

Klf
蛋白家族的结构特性。
Klf4
主要特征是包含

3
个结构域：
DNA
结合结构域、
转录调节结构域和核定位序列。高度保守的

DNA
结合结构域位于羧基端，一般用来调节

DNA
结合的特异性；而高变性的 转录调节结构域位于氨基端，主要发挥转录激活和抑制
作用。


目前推测
Klf4
在
iPS
细胞中参与维持细胞多潜能性的机制有以下几方面：首先，
Klf4
能和

c-Myc
一起改变染色质的结构，

从而使决定细胞多潜能性的

Oct4
和
Sox2
两种基
因能结合到它们的靶部位，

以便提高细胞诱导的效率
[39];

其次，是

Klf4
在细胞生长、
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