透皮吸收的研究进展

2021年1月24日发(作者：沈跃跃)


































一、透皮吸收机理

1.
皮肤的解剖学基础


皮肤的角质层是类脂质分子形成的多层脂质
双分子层
,
结构致密
,
无血管和淋巴管
,
是药物透皮吸收的主要屏障。
药物的透皮吸收主要是通过 皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物
浓度差以被动扩散的方式透过角质层
,
进入真皮层毛细血管
,
通过体
循环到达靶位起作用。此外
, 皮肤的毛孔和汗腺等附属器官也可吸收
少量药物。
完整皮肤和去除角质层的皮肤对药物的透 皮吸收有明显的
差异。去角质层皮肤和完整皮肤对阿魏酸的渗透作用
,
发现前者的渗
透系数是后者的
12
倍
,
对药物的吸收作用强。
硝酸异山梨酯
( I SDN)
单用或与促渗剂肉豆蔻酸异丙酯
(
IPM)
合用时
,
经完整皮肤和角质
层剥离皮肤的透皮能力
,
发现
I
SDN
经角质层剥离皮肤的表观透皮
系数是经完整皮肤的
1. 68
倍
,
且
IPM
能分布在活性皮肤层
,
可明显
增加
ISDN
在角质层或真皮层的分布量及经皮累积透皮吸收百分率 。
因此如何克服角质层屏障是
TTS
研究的一个重要方向。而且
,
不同
动物皮肤对同一药物的透皮吸收不同
,
同种动物但不同年龄、不同品< br>种对同一药物的透皮吸收也有差异。
用分光光度法比较了小鼠、
裸鼠、
家兔、大 鼠、人体皮肤对黄芩苷的渗透
,
发现透皮速率常数为家兔
>
大鼠
>
人
>
裸鼠
>
小鼠。以不同品种和日龄的仔猪皮肤进行体外实
验
,
证实了药物的透皮速率、
透过量与仔猪的品种、
日龄等密切相关。

2.
药物透皮吸收过程

包括释放、穿透及吸收进入血循环三个阶段。释放系指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或粘膜表面上。
穿透系
指药物通过表皮进入真 皮，皮下组织，对局部组织起作用。吸收系指
药物透入皮肤后或与粘膜接触后在组织内通过血管或淋巴管 进入体
循环而产生全身作用。

3.
透皮吸收途径

从皮 肤的构造来看外用膏剂有三条渗透途径：毛
囊、完整的角质层和汗管。
分子量小的药物，能向吸 收的最大屏障角
质层中扩散，尽管数量上很有限，但其扩散速度越往里越大；分子量
较大的药物 则以毛孔及汗腺为途径的比例增大，后者是一种
“
旁路
”
吸收途径。在药物吸 收达到平衡状态前，这种
“
旁路
”
吸收占相当重要
的地位。
当达到平衡后，
强极性药物主要是以与组织蛋白水合的水等
为介质进行扩散。极性低的药物则通 过脂溶性较大的部分扩散。

二、透皮吸收药物的研究

1.
离体透皮实验研究

通过模拟各种生物皮肤吸收
,
结合 现代仪器对
中药透皮吸收药的有效成分进行定性和定量数据分析
,
研究其透过性
及透皮吸收促渗剂对透过性的影响等。
用离体大鼠腹部皮肤
,
用
TLC -
荧光法及紫外分光光度法对丹皮酚进行定性、定量检测
,
发现丹皮酚
可透过皮 肤
,
且累积透过量与透皮时间成正比
,
但并非丹皮中所有成分
都能透 过皮肤。

用扩散小池、
UV
三阶倒数和
HPLC
等方法 进行了
丹参、昆布、海藻及洋金花的离体蛇皮扩散实验
,
发现上述中药中的
丹 参酮、碘离子、东莨菪碱均能透过皮肤
,
但透过率较低。用闪蒸气
相色谱法对中药“止 痒露”进行离体皮肤扩散试验
,
表明其有效成分
樟脑、
薄荷脑和冰片均能透过 皮肤。
离体试验有利于研究药物在皮肤
内的渗透过程及对影响因素的分析
,
但 实验影响因素较多
,
且离体皮肤
与在体皮肤存在较大差异。
目前的试验大多集 中在对单方药的单一有
效成分的分析和研究
,
对复方药物缺乏系统研究。

2.
在体透皮实验研究

将中草药贴敷剂贴敷在实验动物的皮肤上
,
用
同位素示踪法等方法测定各种数据和指标变化
,
研究中草药在体内的
透皮吸收及分布等。
以
3H
小檗碱的氚标记物为示踪剂
,
通过测定 小檗
碱对在体皮肤的透皮速率和血药浓度
,
研究如意金黄散黑膏药的透皮
吸收
,
发现大鼠贴膏后
,
血药浓度开始上升
, 8
～
24 h
即达到峰值
,
能在较
长的时间内维持一定浓度 范围。小鼠贴膏后
72 h
取下
,
测定收集的尿
液
,结果表明小檗碱经皮吸收速率为
(9. 35
±
3. 6) ng/ ( cm2
·
h) ,
吸收
百分比为

(16.
5
±
0.
3)
%[7
]
。有人研究了黄连解毒汤的透 皮吸收
及其抗感染效应
,
结果表明
,
将药物贴敷在豚鼠背部脱毛处< br>24
h
后
,
在
心血中能测到该复方药物的
3
种组分黄连、黄柏、黄芩等
;
持续用药
可以改变豚鼠口腔菌群的比例
,且提高血清的抗菌活性。
将
3H -
丹参
素贴膏贴于大小鼠
,
尾静脉采血测定丹参素的血药浓度
,
发现其在
12
h
前即达到峰值
,
且长时间稳定在一定的范围内
,
72
h
后仍有较高的水
平。在体试验进一步说明了
TTS
给药稳定、长效 等特点
,
且能获得比
离体试验更详细和全面的试验数据
,
可为指导临 床用药提供依据。但
在体试验在操作上较为繁琐
,
而且血药浓度偏低
,
大多需要借助
3H
等
标记物进行示踪。

3.

临床研究

中药贴敷疗法是中医临床治疗的重要手段
,
其实质是通过一定部位贴敷中药
,
使其经过透皮吸收来发挥疗效
,
达到治疗疾病< br>的目的。有文献报道用贴敷中药法治疗心绞痛、恶性胸水、乳腺炎等
疗效显著
,
均达到了内病外治的效果。还有报道用不同的复方中药治
疗支气管哮喘
,
总有效率≥< br>86. 5% ,
最高达
99. 07%
。以上数据说明这
些中草药有特定的药理作用
,
并可通过透皮吸收。

三、促渗方法

1.
物理方法

1.1

离子导入法
(iontopheresis)
:
离子导入法是在电流影响下
,
离子化
的药物分子通过皮肤生物膜的传质过程。
是利用直流电源将离子型药
物经由电极定位导入皮肤进入组织和体液循环的一种方法
[11]
。该法
可克 服肽和蛋白质的透皮给药。
在对胰岛素进行的离子电渗透皮研究
中发现
,
相同 时间内用离子导入法比被动扩散透皮率可提高
20
倍
;
对
前列腺素在
0. 5mA/ cm2
条件下电渗
3
小时其透过量比扩散法提高
6
倍
,
且电渗时间越长
,
药物的透过量越大。在电场的作用下
,
阳离子在阳
极进入皮肤
,
阴离子在阴极进入皮肤。电极、药物浓度、供给离子强
度、
p H
和皮肤状态都会影响药物离子导入的进行。此法不仅用于无
机、有机离子及某些中性分子的 吸收
,
且可使蛋白质药物透过皮肤的
角质层。
等通过观察布洛芬离子导入溶液 剂在家兔体内的药动学和生
物等效性发现布洛芬离子导入给药法的吸收速度快于透皮给药组
,< br>可
代替传统的口服方式。奥旦西酮体外离子导在电流密度
0.
05
～
0.
3mA/
cm2
范围内
,
药物的稳态流量与电流密度成正比
,
但不是严格的
线性关系
;
稳态 流量与
pH
的关系图呈“
S
”型。因为
pH
的变化导致
了药物解离度的改变。目前
,
中药离子透入法已被重视。可见透皮给
药为中药 应用提供了一种新的途径。

1.2

超声
(ultrasound)
法
:
是利用压电晶体在接交流电发生振动后而