癫痫病治疗原则

2021年1月23日发(作者：冯骥)
郑州金水中医院

癫痫治疗药物临床研究试验技术指导原则：
以自发
/
不明原因的反复
癫痫
发作
（即癫痫发
作并非由全身短暂性、
代谢
性
或中毒性
疾病所激发）为特征的癫痫包括了一大组各种各
样的临床状 况，它们在发病年龄、癫痫发作类型（一例受试者只有一种或有多种类型）、
病因背景、导致残障、预后 和治疗效果方面存在差异。全球超过
5000
万成人和
儿童
患
有癫痫 。发病率最高的两个人群是儿童和老年人（
65
岁以上）。总人群中癫痫的患病率
估计 为每
1000
人中
有
4-8
例。临床上反复癫痫发作是该疾病的主要 标志。癫痫发作分
为多种类型，癫痫发作的国际
分类
如下：全面性、部分性
/
部分性（可继发
全面性发作
）
以及无法分类的癫痫发作。
[1]除了癫痫发作类型之外，
脑电图检测
使我们确定具体的癫
痫
综合征
，后者在癫痫和癫痫综合征的国际分类中列出。其中有许多是年龄依赖性的。
脑影像学
检查< br>可能有助于
病因学
诊断。与局部脑
功能
障碍
相关
的， 局部起源的癫痫发作
占所有病例的大约
60
％，包括了症状性（病变明确）、隐源性（ 未发现病变但可能为症
状性）和特发性。全面性癫痫发作占所有病例的大约
30
％，通 常无病变且有
遗传
背景，
也有症状性或隐源性的。
其余
10
％的分类不明确。
发生
于儿童的大部分癫痫都是临床表
现受到脑
成熟
进程影响的年龄依赖性癫痫综合征。最常见的儿童特发性部分性癫痫（例
如良性癫痫伴中央颞区棘波）和 癫痫综合征（例如
West
综合征
/
婴儿痉挛症
、
Drav et
综
合征、
Lennox-Gastaut
综合征、肌阵挛
-站立不能性癫痫和
慢波睡眠
期持续性棘慢波）
都是这种情况。
儿童和成人 癫痫之间的另外一项重要差异是，
由于癫痫所产生的影响
（所
谓的癫痫性脑病），一些 综合征在认知方面具有重要的预后意义。如果未在早期进行适
当治疗的话，发生于儿童期的部分性非特发 性癫痫也可能对认知
发育
产生重要影响。一
些年龄依赖性癫痫综合征在成年期不会持续 存在（例如
West
综合征或良性癫痫伴中央
颞区棘波）。
抗癫痫药
（
AEDs
）为主要的治疗
方法
。新诊断
患者
中大约
60
％在服用单
一
AED
（单药治疗）之后可以无癫痫发作。另外
10%-20
％可以在接受多药治疗后达到
无癫痫发作。
因此大约
30
％患者的病情未得到满意的
控制
，
此外许多患者发生了显著的
不良反应。过去
20
年中开发了多种新型
AEDs
，其目的是改善现有
A ED
疗法的获益
/
风
险
平衡
。常规状况下所有新型
AEDs
都在对难治性患者（之前的治疗无效）开展的添加
治疗研究中进行了
评估。
通常状况下，在这些研究中，
20%-40
％部分性癫痫患者的癫痫
发 作
频率
降低了
50
％或以上，
与之相比
安慰剂
组患 者降低了
2%-25
％。
但是，
仅少数患
者达到无癫痫发作，而这个 应该是最终目标。不同的癫痫发作类型和癫痫综合征决定了
不同的有效性和
耐受性
特征 。例如某一特定
药物
可能改善一种癫痫类型
/
癫痫发作类型，
但是加 重另外一种。
AEDs
可能具有不同的有效性范围。在癫痫发作类型方面，大部分
AE Ds
都对部分性癫痫发作（伴有或不伴有继发全面性发作）有效。某些
AEDs
具有更
广泛的有效性范围，包括部分性和许多全面性癫痫发作类型。某些药物的有效性局限于
一种或两 种癫痫发作类型，
例如只对
失神
性癫痫发作有效。

在癫痫综合征方 面，
重要的
是一方面要了解与某一特定综合征相关的哪些癫痫类型（以及如何）受到了特定药物 的
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影响。另一方面，某一癫痫发作类型在不同的综合征中可能并不显 示相同的
反应
性，特
别是在某些年龄依赖
性状
况下。此外，某些AEDs
可能加重某些癫痫发作类型，同时对
并存的其他癫痫发作类型有效。当考虑在新诊 断的患者中开展试验时，了解新药的有效
性范围很重要。治疗开始时许多患者的确切综合征和癫痫发作类 型可能并未完全明了，
因此只有试验药物显示广泛的有效性范围时这些患者才能被入选。考虑到大部分临 床研
究都是在部分性癫痫发作（伴有或不伴有继发全面性发作）患者中开展的，因此
需要注意
的是对大部分抗癫痫药的有效性范围的了解都有限。对其他癫痫发作类型开展的随机
对照 临床试验很少。此外，试验中患者的入选工作通常都是基于癫痫发作类型而不是癫
痫综合征，虽然后者具 有预后意义。
二、
适用范围
本指导原则的目的是帮助申
请者了解癫痫治疗药物 临床试验中存在的具体问题。范围限于癫痫发作的药物治疗。
三、正文

4.1

（一）癫痫发作类型和癫痫综合征的选择
通常状况下，部分性癫痫发作是首要目标，因为它们的发病率最高，而且其中有相当比例未得到良好控制。需要
对所有部分 性癫痫发作和继发全面性癫痫发作分别进行有效性评估。
探讨对其他癫痫综合
征
/癫痫发作类型的有效性是可取的。虽然现有的
动物模型
未能涵盖所有的癫痫发作类型
/
癫痫综合征，
但临床前数据可以帮助建立药物应用于临床的相关
假说
。< br>应该对下列综合征
分别进行探讨：特发性全面性癫痫、症状性
/
隐源性全面性癫 痫，包括某些特定发生于儿
童的综合征（例如
West
或婴儿痉挛症、
Dra vet
综合征、
Lennox-Gastaut
综合征、肌阵
挛
-< br>站立不能性癫痫等）。探讨这些癫痫综合征需要
分析
某一药物对特定状况下的各癫痫发作类型所产生的有效性，例如痉挛、全面性
强直
-
阵挛性、失神性、肌阵挛性、 强直性
或失张力性癫痫发作等。
受试者入选工作可以是基于某一特定综合征的癫痫发作类型（例
如见于青少年肌阵挛癫痫的
原发性
全面强直阵挛癫痫发作）
，
或者是基于不同综合征的癫
痫发作类型（例如见于特发性全面性癫痫和症状性全面性癫痫（例如
Lennox-Gastaut
综合征）的原发性全面强直阵挛癫痫发作），也可以是基于综合征。采 用基于癫痫发作类
型的方法时，应对综合征做出仔细
定性
，以便进行进一步评估。只有 证明某一药物对某一
癫痫综合征的所有癫痫发作类型都有效，或者至少对综合征的最严重及“致残性”癫 痫发
作类型有效，
且不会加重其他癫痫发作类型的前提下才能声明该药物对该综合征有全面的< br>抗癫痫疗效。也可探讨对综合征的其他临床特征（例如
EEG
或认知功能转归）产生的影
响，如果计划做出上述声明的话，将需要研究这些情况。如果声明对脑病进程本身有效的
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话，应该显示对认知、交流、
EEG
都有效，而不仅是对癫痫发作 频率有效。
（二）
癫
痫临床试验的特点
1.
添加治疗研究
新 型抗癫痫药的初始评估
程序
包括在接受充
分剂量适
当药
物治疗后仍然 有癫痫发作的患者中确定新药在降低癫痫发作频率方面的有
效性。
但是无法通过添加治疗研究全 面评估一种新药的抗癫痫
作用
。
添加治疗研究中并用
的抗癫痫药和试验药物之 间发生干扰很常见，原因有多种，例如
药代动力学相互作用
、药
效学相互作用、叠加毒 性效应等。因此，可能很难将叠加在药物真实作用之上的这些变化
所产生的相对影响区分开。
应 在两个方向上考虑可能发生的相互作用，
合并用药与试验药
物，
以及试验药物与之前已 经接受的合并用药。
因此，
最好在之前仅服用一种或两种
AEDs
（将其血浆
浓度
稳定
在适当水平）
的患者中开展添加治疗试验。
要求对 合用的
AEDs
和试
验药物的血浆浓度进行
监测
，
目的是排 除药代动力学相互作用对疗效产生的干扰。
如果发
现维持治疗期内无法
保持
合 并用药不变的话（例如发生了叠加不良事件），有效性分析计
划应事先考虑如何处理合用
AED s
做出或未做出剂量调整的患者。
此外，
对于安全性分析，
通常很难确定某一 不良事件应归因于试验药物、合用抗癫痫药
/
活性
代谢物
血浆浓度变化、药效学作用还是叠加毒性效应。
确定了新药与其他药物联用时的有效性之后，
非常重要的< br>一点是评估单药治疗情况下药物的有效性。
2.
单药治疗研究

药物开 发过程中，为尽早
获得新
药对
单药治疗的上市许可，
也应在允许的情况下尽早 开展单药治疗研究。
单药治疗
研究的有效性评估要求有时间足够长的随机、
对照临床试 验。
根据癫痫发作类型和癫痫综
合征的不同，试验时间也可能存在差异。对于部分性癫痫发作， 将单药治疗用于（因难治
性部分性癫痫）
接受术前评估的患者时可能获得一些
短期有效性数据，
但是它们与长期临
床用药之间不具有相关性。
一些添加治疗研究的目 的可能是获得多药治疗
转换
为单药治疗
后的数据。这些数据不能支持单药治疗的
适应
症，但其存在或缺乏具有提示意义。
3.
剂
量

提 交的资料中应包括固定剂量探索研究，用以证明确证性临床试验中采用的剂量和说
明书中的剂量建议是合 理的。提交的资料中应有充分数据说明新药（及其活性代谢物）的
血浆浓度与有效性和安全性之间的关系 。在临床实践中，采取添加治疗及单药治疗时，常
对新型抗癫痫药进行
滴定
，
直至观察到最佳效应，
或者直至达到
最大耐受剂量
或最大允许
剂量。
如果推荐的剂量方案包括了滴定的话，
应评估剂量提高对有效性所产生的附加价值。
对难治性患 者进行的添加治疗研究中的剂量应答关系可能不适用于单药治疗。
这一情况可
能不仅是因为药效 学和药代动力学相互作用，
还因为大部分新诊断的患者具有较轻、
对治
疗应答较好的癫 痫类型。因此可能需要在单药治疗情况下单独进行剂量探索研究
4.
开发
用于儿童的< br>AEDs
50%
的癫痫始发于
18
岁之前，其中
1/4是难治性的，会对社会和认
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知功能产生严重影响。
发生 于儿童期的癫痫和发生于成人的癫痫不同，
尤其表现为癫痫发
作发生于
结构
和 功能正在成熟过程中的脑，发生并不见于成人患者的癫痫发作
/
癫痫类型，
以及发生作 为年龄依赖性癫痫综合征一部分的癫痫发作。
随着时间的推移，
癫痫综合征的
特征可能 保持不变也可能发生变化。此外，广义上讲癫痫可能影响儿童正常发育。两种情
况说明：（
1< br>）部分性癫痫（特别是隐源性和症状性）和特发性全面性癫痫（伴失神、肌
阵挛和
/或全面性
抽搐
癫痫发作），在这些情况下
AEDs
的有效性可能在儿童和 成人中
相
似
。
发生于
4
岁以上儿童的部分性癫痫与发生于青 少年和成人的部分性癫痫具有相似的临
床表现。
对于难治性部分性癫痫，
在成人中进行 的有效性试验的结果可以某种程度上外推
至儿童，前提条件是要确定剂量。对于婴幼儿（即
1< br>个月
-4
岁），新药一旦已经在较年
长的儿童人群中显示了有效性，
则 通过视频脑电图监测应答情况以进行短期疗效评估可能
已经足够。
2
）仅见于儿童的癫 痫
/
癫痫综合征（例如
West
综合征、
Dravet
综合 征、肌阵
挛
-
站立不能性癫痫、
Lennox-Gastaut
综合 征和慢波睡眠期持续性棘慢波的癫痫综合征）
：
在注册儿童的这些适应症之前，
必须在 这一人群中获得充分数据。
新药可能对年龄依赖性
癫痫发作
/
癫痫综合征有效 ，但是可能对发生于成人的癫痫发作类型无效。应依照癫痫综
合征的特征和转归标准讨论最短研究时间。
由于并非所有人群都能从新药获益，
因此重点
是确定可能获益的人群。
建议在 确定儿童用药剂量之后尽早使这些患者参与探索性添加治
疗研究。这些研究最好是包含所有儿童癫痫综合 征类型（不论其在成人中是否常见）的大
型先导性研究，研究中依照综合征和
/
或年龄 段进行分层，这样即可获得关于人群药代动
力学的初步
信息
，以及关于安全性和有效性 的初步数据。分析此类试验的结果时应谨慎，
鉴于对多种综合征进行了研究，
因此对任何特定综 合征所显示的有效性都具有一定的偶然
性，都必须通过一项或多项随机对照临床试验进行
确认< br>。出于安全性方面的考虑，应对至
少
100
例接受研究药物治疗的儿童患者进行 至少
1
年的随访。此外应该设计短期和长期
研究来观察对
脑发
育、< br>学习
、
智力
、
生长
、
内分泌
功能和
青春期
可能产生的影响。其中一
些研究可能需要持续到上市后阶段。
5.
开 发用于老年人的
AEDs
65
岁以上人群中癫痫
的发病率和患病率明显升高，
应予特别关注。
临床试验中应对已患有癫痫多年和新发病的
老年患者予以不同的考虑。
AED
用于新诊断老年患者的有效性和安全性可能与用于年轻
人的情况不同，原因如下 ：主要是症状性：继发于
阿尔茨海默病
或其他
神经
退行性疾病、
脑< br>肿瘤
、脑
血管
意外等；对使用标准剂量药物后伴发的不良反应的易感性提高，特 别是在
认知功能、
警觉性和
心血
管
系统
方面；
与老 年人因合并疾病而常用的其他合并用药之间发
生药代动力学和
/
或药效学相互作用。因 此，很重要的一点是确定药物用于老年受试者后
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的药代动力学
行为
是否不同于年轻人。
Ⅲ期临床
数据库
中应包含足够数量的老年患者。< br>应
在患癫痫多年的老年患者和新发病的老年患者之间做出区分，
药物用于这些患者的疗效 存
在差异。应评估安全性，特别是对这一年龄组的认知功能和镇静方面的影响。还应评估试
验药 物的相互作用，特别是与这一年龄组的常用药（
预期
会产生
PK/PD
相互作 用）之间
的相互作用。根据获得的数据，可能需要在这一人群中进行特殊有效性和安全性试验。试
验结果（或缺乏这些数据）具有提示意义，需要在说明书中标明。
（三）
有效性评
估
1.
有效性评估应该主要基于癫痫发作频率
/
发生率
在添加治疗试验 中，应该预
先定义确定癫痫发作频率的观察期
（例如每
4
周内的癫痫发作次数 ）
。
研究方案中应
规定
两项重要
变量
：一项重要变量是将终 点数据二分为应答者
/
非应答者，应答者指的是癫痫
发作频率至少达到预先定义的降低 幅度的患者（例如常用的是降低
50
％）；另外一项变
量是将癫痫发作频率的实际变化 进行参数化（参见章节
3.4
）。儿童研究中的终点原则上
与成人研究相同，但是在证 明合理的情况下也可接受其他的应答者定义（例如
IGE
中未
发生
肌阵挛发作
的天数）
。
通过这些主要变量和次要变量可以全面研究治疗后癫痫发作频
率变 化的
分布
情况。
此外还应评估潜在癫痫发作加重或出现新的癫痫发作类型
（例 如
25
％
或以上）。采用单药治疗（成人和儿童）
a
）
< br>对于新诊断患者，主要有效性变量应该是基
于至少
6
个月（不包括剂量递增阶段 ）无癫痫发作的患者比例。但是，试验
周期
应至少达
到
1
年，目的是 评估安全性和有效性的维持情况。
b
）

转换为单药治疗时，
治疗保 留时间
可能是一项可以接受的主要结果变量。次要有效性变量可以是关于：
c
）

在添加治疗设
计中：无癫痫发作的患者比例是一项非常重要的变量；还应对应答者分布情 况进行评估
（即
>25
％恶化，无变化
-25
％；改善
25
％，
25
％
-50
％，
50
％
-75％，
>75
％）。
d
）

根
据治疗保留时间（ 测定有效性和耐受性失败的
总和
）可以评估药物的全面临床有效性。申
请者应该证明，
所定义的有效性失败
（例如第
n
次癫痫发作）
的退出标准是合理的。
e
）

癫
痫发作严重程度，包括癫痫发作持续时间、是否有警示症状 、
意识丧失
、
跌倒
、受伤、癫
痫发作后
精神
混乱状 态或局部神经功能缺损等。
f
）

基于药物血浆浓度测
定值的剂量
/
有
效性研究。
g
）

经过
验 证
的情况下，用于衡量社会和工作
能力
的量表。
h
）
附加次要终
点可以是一个复合
评定量表
，
将癫痫发作频率、
癫痫 发作类型和不良事件使用一个分数做
出加权和表示。
i
）

特定 综合征的
EEG
表现（即慢波睡眠期持续性棘慢波）这些量表需
要经过全面验证。4.3.2

2.
有效性的其他评估方法
临床上的癫痫发作次数是用于说 明
癫痫的主要指标，因此也是用于说明疗效的主要指标。通常由患者和
/
或看护人记录 癫痫
发作次数。如果癫痫发作非常频繁（例如失神）或临床上难以定量的话，建议设计更加精