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海洋生物制药中常用的生物技术

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-23 02:39

海里的鱼-

2021年1月23日发(作者:叶全真)
海洋生物制药中常用的生物技术及其用途

【摘要】
现代生物技术在制药产业 中发挥了重要作用,海洋生物技术的出现和
发展推动了海洋生物药物的研究,
是今后生物技术药 物的发展方向。
通过分析其
主要药物和药物趋势,
了解它的市场和发展问题,
以及技术研究对策和产业现状。
综述了生物技术在海洋药物开发中的应用,并展望了新世纪海洋生物制药 的前
景。

【关键词】
海洋生物药物

生物技术

基因工程

研究展望

海洋药物概述


20
世纪
60
年代起,
海洋生物资源便成为医药界关注的新热点,
各国竞相投入巨资进
行海洋医药的研究。
进 入
20
世纪
90
年代,
许多沿海国家都把利用海洋资源作为基本国策 。

海洋生物医药产业作为一个新兴行业,已经成为医药行业中最活跃、发展最快的领域。< br>近年来,
我国海洋生物医药研发受到了政府的高度重视,
各地出台了相关的扶持政策,< br>从政
府层面大力推动和发展海洋生物医药产业。
目前,
我国在海洋生物技术产业 化方面已发现了
一批新型抗肿瘤、抗艾滋病、抗心脑血管疾病、抗神经退行性疾病,以及抗动脉粥样硬化 的
海洋药物,
并相继进入不同的临床研究阶段。
国内已经有数十家海洋药物研究单位和 几百家
开发和生产企业。

海洋生物技术是将现代生物技术的各种技术手段,
基因工程技术、
细胞工程技术、
微生
物技术、
酶工程技术、
生化分离 技术等应用于海洋生物领域形成的现代生物技术的重要分支
[1]


20 01-2010
年,我国海洋生物医药产业的增加值一直呈上升趋势,产业增加值年均增长
率为
33.04%

2011
年,在国家相关政策的激励下,海洋生物医药产业增 加值达到
99
亿元,
较上年增长
15.7%
。作为海洋经济大省,山 东、广东、江苏、福建等地纷纷加大了对海洋生
物医药产业的投入,将其作为蓝色经济的增长点加速推动 。

2012

5
月,财政部、国家海洋局联合发布通知,支持山 东、广东、浙江等示范地区
开展海洋经济创新发展区域示范,
明确提出以海产养殖、
海 洋生物制药等海洋生物产业为重
点,
给予专项资金支持;
支持海洋生物创新医药、新型海洋生物制品和材料及相关中药研发
等。这是继
2011
年公布《国家“十二 五”海洋科学和技术发展规划纲要》之后,海洋生物
医药再次被提上国家战略层面。
海洋生物创 新医药作为生物产业重点,
将迎来新的发展契机。


1.
海洋生物的有效化学成分

海洋生物有效化学成分,是指从海洋生物中分 离纯化出具有生物活性的天然有机化合
物,来自于海藻、海绵、腔肠动物、苔藓动物等海洋动物、植物和 微生物,研究最多的海洋
生物是海藻、海绵,其次是珊瑚。

1.1.
多糖类

多糖中,
最先对琼脂、
交叉角聚糖、海带多糖进行了研究,
这三种多糖的硫酸酯具有抗凝血、
降血脂和止血等作用,已经在临床 上广泛地应用

1.2.
聚醚类

来自海洋的聚醚类化合物多数是毒 素,
并且有强烈的生物活性,
最具代表的是沙群海葵毒素,
这是非蛋白中最毒的毒素, 有显著的抗肿瘤作用,并促使血管强烈收缩和管状动脉痉挛

1.3.
大环内酯

大环内酯具有特殊的结构和强烈的生理活性,
从 海鞘中分离出的一种含有噻唑环的大环内酯
patellazole-B


KB
细胞有较强的抗肿瘤活性,
从苔藓虫分离出的苔藓虫素
bryostalinx- 1
对白血病细胞株有较强的杀灭作用。

1.4.
萜类

海 藻和海绵中海洋萜类最为丰富,倍半萜、二萜、二倍半萜居多,从海绵中分离出来的倍半

av arol
,有抗
HIV
的活性,虽然有些细胞毒性,但是对正常的人外周淋巴细胞无抑 制作
用。

1.5.
生物碱

生物碱是生物体内一类含氮有 机化合物的总称,它们有类似碱的性质,从海绵中分离出的
mycalamide-A
在体内对
RNA
病毒有抑制作用,是一种有希望的抗病毒和抗肿瘤的有机化合
物。

1.6.
环肽

海洋生物中的环肽大多数有抗肿瘤的活性大都来自海鞘。海鞘 中发现的
didemnin-B
对人的
乳腺癌、卵巢癌、肾癌等癌细胞有明显的抑制作 用。

1.7.
甾醇

甾醇是生物膜的重要组成部分,
也是 某些激素的前体,
从海洋生物中分离出不同支链和多羟
基甾醇,有些具有明显的抗肿瘤、降血脂 、抗菌和抗病毒作用。

1.8.
苷类

大多数苷类化合物具有抗肿 瘤、
抗菌、抗病毒、
强心和溶血的作用,
南海软珊瑚中分离的二
萜化合物lemnabourside
有一定的心血管活性。

1.9.
不饱和脂肪酸

廿碳四烯酸(
AA

、廿 碳五烯酸(
EPA

、廿二碳六烯酸(
DHA
)药用价值非常高,国 外已大量
用于防治心血管疾病。
EPA
可以治疗动脉粥样硬化和脑血栓,并有增强免疫 和抗癌作用。

2.
海洋生物制药的研发方向

2.1.
抗肿瘤药物


抗肿瘤药是一类重要的医药大品种药,
是最有希望的 抗癌药物。
其销售份额
占世界医药市场的
15
%,海洋抗肿瘤活性物质一直是 海洋药物研究的重点。海
洋生物提取物中至少
10
%具有抗肿瘤活性,
海洋植 物中提取的化合物
3.5
%有抗
癌活性或细胞毒活性。包括核苷酸类、酰胺类、聚醚类 、大环内酯类等化合物,
其中阿糖胞苷等已形成药物。
我国正在开发的抗肿瘤药物有
6
一硫酸软骨素、

洋宝胶囊、脱溴海兔毒素、海鞘素
A(B

c)
、刺参多糖钾注射液等药物。

2.2.
心脑血管药物

已研究出多种可供预防和治疗心血管疾病的药物,
如萜类、
多糖类、
多不饱< br>和脂肪酸、肽类和核苷类等物质,均具有抑制血栓形成和扩张血管作用。有
50
多种海洋 生物毒素不仅具有强心作用,
而且还有很强的降压作用,
现对河豚毒素
的抗心律失常作 用研究较多。
此外,
螺旋藻类对高血脂和动脉粥样硬化有较好的
预防和辅助治疗作用。

2.3.
抗病毒活性物质

抗病毒海洋生物活性物质主要存在 于海棉、珊瑚、海鞘、海藻等生物中,已
分离得到萜类、
核苷类、
生物碱类、
多糖类、
杂环类等具有抗病毒活性的化合物,
国内市场上已有珍宁注射液、珍珠贝壳层酸性提取 物等产品上市。

2.4.
抗菌抗炎活性物质

与海洋生物共存 的微生物是一座丰富的抗菌宝库,
目前从海洋生物中提取的
抗菌、抗炎类化合物有脂肪酸类、糖 脂类、丙烯酸类、苯酚类、溴苯酚类、吲哚
类、酮类、多糖类、多肽类、
N-
糖苷类、
β
-胡萝卜素类等具有抗菌活性的化合
物,国内已开发了系列头孢菌素等海洋抗菌药物 。

在海参中提取的海参皂苷抗真菌有效率达
88.5
%,这是人类历史上第 一个
从动物中找到的抗真菌皂苷;
海星中提取的海星皂苷有抑制霉菌的作用;
刺参中< br>分离的皂苷毒素
HolotoxinA

B
,应经用于治疗脚癣和白癣 菌感染。
;从杨叶肖
槿中提取到一种含绵酚的膏状物,具有很强的消炎作用



2.5.
消化系统药物

从海洋生物中提取的海星皂 苷和总皂苷对胃溃疡的愈合作用优于甲氰咪胍。
壳聚糖衍生物对胃溃疡的疗效确切、
治愈率高,
已进入临床试验。
国内药厂配合
中药制成的海洋胃药在临床上取得较好效果。

2.6.
消炎镇痛药物

2.7.
泌尿系统药物
褐藻多糖硫酸酯具有抗凝血、降血脂、防血栓、抗肿瘤及改善微循环、抑制
白细胞等作用,临床上用 于治疗心脏、肾血管病,特别对改善肾功能、提高肾脏
对肌酐的清除率作用尤为明显。首先用于治疗慢性 肾衰及尿毒症,有明显疗效,
且无毒副作用,现已按国家二类新药获准进入临床研究。

3.
海洋生物制药的技术

海洋化学生态学是结合海洋天然产物化学和生态学 方法,
探讨海洋生物化学
防御机制、
追踪活性天然产物的生物源头及其生态学作用,< br>揭示海洋生态系统的
化学本质。
研究海洋生态环境中活性化学物质在生物间的信息传递方 式、
化学防
御机制、
生物间的相互关系以及食物链关系等,
从生态的宏观角度 探讨生物活性
物质的作用机制。

3.1.
海洋药物基因工程
海洋药物基因工程,
是指利用分离自海洋生物的有药用价值的基因或以规模
化养殖的海洋生 物作为表达受体进行遗传操作,从而大量获得高值廉价的药物。
根据其供体基因和表达受体的不同,可以 分为
3
个方面:

(1)
将海洋药物基因转入陆地生物中表达。将药 物目的基因重组入适当的载
体后,
借鉴微生物基因工程、
植物基因工程和动物基因工程 的方法,
可在陆地微
生物、植物或动物中表达。

(2)
将来自陆地 的药物基因转入海洋生物中表达。
某些海藻的养殖,
如海带,
已经形成大规模的产业, 在产量上相对于某些高产的陆地作物也具有很大的优
势。
可以将海洋生物作为来自陆地的药物基 因的理想表达受体,
生产人们所需要
的药物。

(3)
将海洋药物基 因转入海水养殖生物中表达。将稀有昂贵的药物基因转入
产业化的海水养殖生物中表达,
不仅可 以获得药物,
还可以促进多种优良性状的
优化组合,培育海水养殖新品种,带动现代海水养殖业 向纵深发展。

目前,
利用基因工程技术,
将克隆的海洋药物取得了一定的进 展。
存在于某
些藻类藻胆体中的藻胆蛋白具有显著的抗癌、
抗辐射以及促进造血功能等 多方面
的生物活性,并能提高患癌生物的存活率。秦松等在克隆到别藻蓝蛋白
(APC)

因后,
将该基因转化到大肠杆菌后获得高效表达基因重组别藻蓝蛋白—



镭普

(rAPC)
,该药物具有明显的抑制小鼠S
,舯肉瘤的活性,相关的药理药效研究
正在进行之中。
中国药科大学生物技术中 心在从鲨鱼肝脏中分离纯化肝刺激物质
(sHSS)

测定
N
端氨基酸残基序列,
根据序列分析结果合成简并引物并获得
sHSS

c DNA
序列。
在此基础上,
构建了该基因的原核表达载体质粒,
转化大肠杆菌
BL21
后,
利用半乳糖诱导,
获得了重组产物。
中山大学生命科学 院海洋生物功能基因
组开放实验室从南海侧花海葵
(Anthopleura
sp< br>.
)
触手毒腺
cDNA
文库中筛选、经
基因工程技术改造后获 得新型重组海葵肽类毒素
hk2a
,通过建立新西兰兔
CCHF
模型,给药后 可即刻增加左室射血分数
(LVEF)
,具有起效快、作用强,持续时间
长,对心率无 明显影响等特点,是一种新型的潜在正性肌力药物
[4]
;中国科学院
上海生化细胞研 究所克隆了芋螺毒素
(Conotoxin)

cDNA
,是神经科学研究的 有
力工具药和新药开发的新来源。

目前,
在海洋药物的开发研究领域走在前 列的是美国、
日本等科技发达国家,
在我国,对海洋药物的研究尚是一个方兴未艾的领域。
3.2.
功能基因克隆

建立了牙鲆肝脏和脾脏
mRN
A
的表达序列标志,
从深海一种耐压细菌中分离
到压力调节的操纵子,
从大西洋鲑分离到雌激素受体和甲状腺素受体基因,
从挪
威对虾中分离到性腺抑制激素基因;

DNA
微阵列技术在海绵细胞培养上进行了
应用,构建了班节对虾遗传连锁 图谱,建立了海洋红藻
EST
,从海星卵母细胞中
分离出成熟蛋白酶体的催化亚基,初 步表明硬骨头鱼类
IGF

I

E
一肽具有抗
肿瘤 作用;构建了海洋酵母
De

baryomyces
hansenii的质粒载体,从鲤鱼血清
中分离纯化出蛋白酶抑制剂,
从兰蟹血细胞中分离到一种抗菌肽样 物质,
从红鲍
分离到一种肌动蛋白启动子,
发现依赖于细胞周期的激酶活性可用作海洋 鱼类苗
种细胞增殖的标记,克隆和定序了鳗鱼细胞色素
P4501A
cD

NA
,通过基因转移
方法分析了鳗细胞色素
P450IAI
基因的启 动子区域,分离和克隆了鳗细胞色素
P450IAI
基因,
建立了适宜于沟绍遗传作图 的多态性
EST
标记,
构建了黄盖鲽
EST

海里的鱼-


海里的鱼-


海里的鱼-


海里的鱼-


海里的鱼-


海里的鱼-


海里的鱼-


海里的鱼-



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