歇斯底里病-
2
型糖尿病治疗药物预测对比
摘要:
钠
-葡萄糖协同转运蛋白
2
(
SGLT-2
)抑制剂是一类全新作用机制的降 糖药物,通过
抑制葡萄糖在肾脏的重吸收来增加尿糖的排泄,
从而达到治疗
2
型糖尿病的目的。
此外还可
以改善患者的
β
细胞功能,
减轻
2
型糖尿病患者的体重、
降低血压的作用,
这对治疗
2
型糖
尿病患者的并发症非常有益。为了对比
SGLT-2
抑制剂和磺酰脲类药物、格列奈类药物的作
用机理和毒副作用,
本文从三类药物中各自选择一种药物通过
SuperPred,
SwissTarge-tPredic-
tion
和
ProTox
服务器进行预测,并与实验进行对比分析。
关键词:
钠
-
葡萄糖协同转运蛋白
2
;药物预测;
2
型糖尿病
0.
简介
糖尿病是一 种因胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗所导致的以高血糖为特征的代谢紊乱性
疾病,
也是一种临床上 十分常见的进展性疾病。
糖尿病分为
1
型糖尿病和
2
型糖尿病,但以
2
型糖尿病占绝大多数,是临床治疗的重点
[1,2]
。
目前临床上传统的降糖药物常用的有胰岛素
[3]
、磺酰脲类
[4,5]、格列奈类药物
[6,7]
。磺酰
脲类药物是应用最早、
品种最多、临床应用也最广泛的口服降糖药;
格列奈类药物则是一种
类似磺酰脲药物的新药。两者都是 对胰岛
β
细胞作用,与其表面磺酰脲受体结合,刺激
β
细胞分泌胰岛素。此外 ,
磺酰脲类药物可以促进肝糖原合成,
减少肝糖产生。虽然现在市场
上使用非常广泛, 但是仍然具有很大的局限性,如低血糖反应、消化道不适、血细胞减少、
皮肤过敏等副作用。而钠
-
葡萄糖协同转运蛋白
2
(
SGLT-2
)抑制剂则成为研究2
型糖尿病
治疗药物的最新方向
[8]
。
钠
-
葡萄糖协同转运蛋白(
SGLTs
)主要集中在人体肠道和肾脏,其中存在多种亚型 ,
但主要以
SGLT-1
和
SGLT-2
最为重要,其中
S GLT-1
在肾脏分布较少,而
SGLT-2
则主要分
布在肾脏的近曲小管, 正常人体中有
99%
的血糖在肾脏被过滤,又在近曲小管处被重吸收
回血浆,只有不到
1%
的血糖通过尿液排出体外,该过程主要由
SGLT-2
来主导完成,选择
性抑制
SGLT-2
的活性可以阻止葡萄糖在肾脏被重吸收,从而增加葡萄糖的排泄, 降低血糖
浓度
[9]
。由于
SGLT-2
位于肾小管,选择性地抑制
SGLT-2
不会对其他细胞功能产生影响,
从而降低了
SGLT-2
抑制剂的不良反应。
此外,
SGLT-2
抑制剂能增加糖尿病患者尿糖的排出
以降低患者血糖、降低患者体质量
[10]
,同时伴随着高血压的改善
[11],部分
SGLT-2
抑制剂能
够改善胰岛
B
细胞的分泌功能[12]
。
为了探究磺酰脲类、格列奈类药物和钠
-
葡萄糖协 同转运蛋白
2
作用机理的不同,比较
药物之间副作用与毒性的大小,
证实其附 带药效的作用原理,
本文分别从以上三类药物中各
选取一种代表性药物,通过
Swis sTargetPrediction
,
SuperPred
,
Protox
,
DDI-CPI
四种服务器
分别进行预测。磺酰脲类药物选甲苯磺丁脲,格 列奈类药物选那格列奈,
SGLT-2
抑制剂药
物选择
Dapagliflo zin
[13,14]
,化学简式和
SMILES
如图
1
所 示,其中甲苯磺丁脲和那格列奈已
在市场上作为治疗糖尿病的药物销售。
(
1
)
(
2
)
(
3
)
图
1.
磺酰脲类、格列奈类药物和钠
-
葡萄糖协同转运蛋白
2
三类药物中代表性药 物:
(
1
)甲
苯磺丁脲:
CCCCNC(=O)NS(=O)(=O )C1=CC=C(C)C=C1
(
SMILES
式)
;
(
2
)那格列奈:
CC(C)[C@H]
1CC[C@@H](CC1)C(=O)N[ C@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O
(
SMILES
式)
;
(
3
)
Dapagliflozin
:
CCO
C1 =CC=C(CC2=CC(=CC=C2Cl)[C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C @H](O)[C@H]2O)C=C1
(
SMILES
式)
。
1.
SuperPred
服务器:
Supe rPred
服务器
[15]
基于相似性原则结合了药物的化学相似性和分子靶向。自从 该服务
器以第一次发布,已知药物
-
靶点相互作用从
7000
增加到
665000
,这不仅仅保证了更好的
定量预测,
同时也可以测量出预测的准 确性。
除了所有药物类别中的定量绑定数据和统计相
似性分布的评估增加,新的方法也用于提升 靶向预测的能力。
3D
相似性和发生片段以及理
化性能的一致性也考虑在内。
此外,
预测中的不同指纹的影响被检测。
预测精度提高到
75.1%
。
对于拥有足够结构相似性的待预测药物,服务器可以预测药物指示区域来找到已知的靶点。
(
1
)
提交页面:
图
2
是< br>SuperPred
服务器初始页面,
在下侧画图区域生成待预测药物的
SMI LES
格式文
件,也可直接将
SMILES
化学式填充到相应位置,点击start
target- Prediction
按钮即可上传
进行预测。
(
2
)
结果页面:
图
3
是< br>SuperPred
服务器分析页面,分为三大部分:
(
1
)输入分子 的基本信息;
(
2
)已
知的该药物配体靶点;
(
3
)
预测的该药物的配体靶点。
后两部分均可通过下拉菜单切换查看
靶物质的详细信息, 右侧显示其空间结构。
图
2. SuperPred
服务器提交页面。
(
2
)
(
1
)
图
3. SuperPred
服务器分析页面
(
3
)
(
3
)
结果分析:
甲苯磺丁脲:
根据预测显示,甲苯磺丁脲已知靶点中 最主要的两个分别是
ATP
敏感的钾内向整流钾
通道和磺脲类药物受体,这与甲苯磺丁 脲的药理及作用机制完全吻合:胰岛
β
细胞膜含有
磺酰脲受体及与之相偶联的
A
TP
敏感的钾通道,及电压依赖性的钙通道,当磺脲类药物与
其受体结合后,
可阻滞钾外流,
致使细胞膜去极化,增强电压依赖性钙通道开放,
胞外钙内
流,触发胞吐作用和胰岛素的释放
[16]
。
此外,
还和细胞色素
P 450
中多种靶点分子可以结合,
虽然该发现与甲苯磺丁脲主要药理无直接关联,但是已有研究 表明细胞色素
P450
的代谢产
物
EETs
和
HETE与糖尿病治疗有一定关系
[17]
。
EETs
可通过增加细胞内钙离子浓 度促进
β
细
胞
分
泌
胰
岛
素
,改
善
胰
岛
素
抵
抗
,
促
进葡
萄
糖
的
吸
收
[18]
;
20-HE TE
可
通
过
CaMK/Ras-GTPase
介导糖尿病血管功能 紊乱,通过
ROS
机制参与糖尿病肾病的发生
[19]
。
然而此类研 究仅限于动物模型,具有一定的局限性。
在预测靶点中,可能发生相互作用的主要是果糖1,6-
二磷酸酯酶和碳酸酐酶。果糖
1
,
6-
二磷酸酯酶是内 源性葡萄糖产生过程中的限速酶,
该酶在胰岛素缺乏和胰岛素抵抗的动物
模型中体现出控制血糖 的重要性,近年来基于果糖
1
,
6-
二磷酸酯酶的结构设计出了许多小
分子抑制剂
[20]
。而醋甲唑胺(碳酸酐酶抑制剂)也在
2014
年被认 为具有治疗
2
型糖尿病及
其相关疾病的新价值
[21]
。
那格列奈:
与甲苯磺丁脲相比较而言,结果显示该药物的已知作用靶点更为丰富,多 达
90
种,但
是其中并无
ATP
敏感的钾内向整流钾通道和磺脲类药 物受体,虽然该药药理与甲苯磺丁脲
类似,但可能是通过控制细胞外调节激酶、
p
糖蛋 白等物质间接控制钾离子通道。此外,该
药物与糖皮质激素受体可能能够促进糖皮质激素分泌,
从而促进肝糖原、
肌糖原的合成,
促
进胰岛素的分泌
[22]
。而细 胞色素
P450
的作用靶点则与甲苯磺丁脲药物类似。
在预测靶点中,那格 列奈仅有一个靶点物质为脑啡肽酶,其可以促使胰高血糖素失活,
使血糖浓度不会升高。
但是现 在并无研究表明该靶点能够治疗糖尿病。
那格列奈的多个作用
途径可能是其见效快、持续时间短 的作用机制
[6,7]
。而那格列奈的丰富靶点也对其产生副作
用提供了可能。
Dapagliflozin
:
该药物的预测结果则相对简单,虽然已 知靶点中也含有细胞色素
P450
,但是主要的作
用靶点还是钠
-
葡 萄糖协同转运蛋白
2
。
这与
Dapagliflozin
药效及药理 机制完全吻合:
SGLT-2
主要分布在肾脏的近曲小管,选择性抑制
SGLT-2< br>的活性可以阻止葡萄糖在肾脏被重吸收,
从而增加葡萄糖的排泄,降低血糖浓度。但是根据预测结 果,该药物对
SGLT-1
也有十分明
显的抑制作用,而
SGLT-1
主要主导小肠部位的葡萄糖运输,所以如果该抑制剂能够在小肠
上段完全吸收,
则能对小肠吸 收葡萄糖的影响降低。
该药物与传统治疗糖尿病的药物机制有
根本不同:上述甲苯磺丁脲药物和 那格列奈均为促进胰岛素的分泌而减少血糖,但
Dapagliflozin
则是通过减少尿液 中葡萄糖的重吸收促进葡萄糖排泄而减少血糖的。因此,可
以适用于胰岛细胞功能不全患者
[2 3]
,但是肾脏功能缺失患者无法使用
[24]
。在预测靶点中,
并无新的靶 点出现,
因此该药物作用点较为单一,
副作用发生的可能性较小,
更易控制药效。
2.
SwissTargetPrediction
服务器:
SwissTargetPrediction
[25]
是一个能精确预测生物活性 分子靶点的服务器,这是根据已知
配体的
2D
和
3D
相似性联合检测 而进行的预测。
预测能在五种不同的生物中进行。
对于
2D
相似性,
该服务器使用
FP2
指纹来描述分子,
分子间的相似性用谷本系数
(
Tanimoto
)
表示。
对于
3D
的相似性,
首先生成每 个分子通过
ChemAxon molconvert
工具生成
20
种不同构 象,
每个构象有
18
维特征向量,计算曼哈顿距离和
logistic
回归模型进行评分。
(
1
)
提交页面:
< br>下图是
SwissTargetPrediction
服务器初始页面,可以选择需要预 测的生物并在右侧画图
区域生成待预测药物的
SMILES
格式文件,也可直接将SMILES
化学式填充到相应位置,
点击
submit
即可上传进行预 测。
图
4. SuperPred
服务器提交页面。
(
2
)
结果页面:
结果页面列出了预测分子与靶点的名字
(人类蛋白质)
,
链接指向
UniProt
数据库数据。
如图
4
所示,靶点是根据相对得分进行排列的。
绿色线表示一个蛋白是一个真正的目标,
其
得分 的概率估计。
第六列
(
# SIM cmpds
三维
/
二维 )
对预测目标或其同系物显示相似性与配
位体的数目,
分别为基于二维或三维相似度查 询分子,
通过点击数字可以跳转到这些配体详
细信息页。最后一列显示则为这些蛋白靶点的类别 ,如酶、受体,转运体等。在页面右上方
的饼图显示不同的目标类的预测靶点所占比例。
歇斯底里病-
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