吲哚美辛缓释片的制备

2021年1月22日发(作者：滕鉴)






本科生毕业论文（设计）




吲哚美辛缓释片的处方研究与制备





姓




名：







巴晓静








指导教师：







柯仲成








院




系：





化学化工学院




专




业：







制药工程






提交日期：



2012
年
3
月
29
日









目


录


中
文
摘
要
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
2
外
文
摘
要
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
3
引
言
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
4
1

实验
部
分
…
…
…
…
…
…
……
…
…
…
…
…
…
…
…
……
…
…
…
…
…
…
…
…
……
…
6


1.
1

仪
器
与
试
剂
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
6


1.
2

标
准
曲
线
的
建
立
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
7




1.
2.
1

缓
释
片
的制
备
…
…
…
…
…
…
…
……
…
…
…
…
…
…
…
…
……
…
…
…
…
7




1.
2.
2

溶
液
的
配
制
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
7
1.2.3
最大吸收波长的选择……………………………………………………
7
1.2.4

标
准
曲线
的绘
制
…
…
…
…
…
…
…
……
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
7
1.
2.
5
溶
液
稳
定
性
实 验
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
8




1.
2.
6

精
密
度
实
验
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
9




1.
2.
7

回
收
率
实
验
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
9

1.3
吲哚美辛缓释片的处方拟定与制备………………………………………
10




1.3.1
实验处方设计
…………………………………………… ………………
10




1.3.2
体外释放 度考察…………………………………
………………………
10
2

实
验
结
果
分
析
与
小
结
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
1
1


2.
1

释放
过
程
考
察
…
…
…
…
……
…
…
…
…
…
…
…
…
……
…
…
…
…
…
…
…
…
11


2.
2
实
验
数
据
分
析
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
1
2


2.
3
实
验
小
结
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
1
3
3

总
结
…
…
…
……
…
…
…
…
…
…
…
…
……
…
…
…
…
…
…
…
…
……
…
…
…
…
…
1
3
参
考< br>文
献
…
…
…
…
…
…
…
…< br>…
…
…
…
…
…
…
…
…
…< br>…
…
…
…
…
…
…
…
…
…< br>…
1
5
致
谢
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
…
1
6







吲哚美辛缓释片的处方研究与制备

巴晓静






指导老师：柯仲成
















（学院化学化工学院，
，

245041
）

摘


要：
本文主要目的是为了改善吲哚美辛普通口服制剂的释药过 程，
减少毒副作用，
提高
患者顺应性，
将制成吲哚美辛缓释片。
以亲 水性羟丙甲基纤维素作为骨架材料，
采用湿法制
粒压片制得，然后通过紫外分光光度计在
320nm
波长下考察其体外释放度，进行释药机制
的研究。最后通过平行试验测定各处方在
2h
、
6h
、
12h
的累积释药量以及对其释药曲线的考察，经过处方筛选，最终优选得到最佳处方。结果表明采用处方
5
所制备的缓释片具有良
好的缓释效果，而且制备过程操作简单。

关键词
：
吲哚美辛；缓释骨架片；释放度；处方筛选


















Preparation and invitro Release of
Indomethacin Sustained Release
Tablets
Ba Xiaojing
Director
：
Ke Zhongcheng
（
College of Chemistry and Chemical Engineering, Huangshan University,
Huangshan, Anhui, 245041
）

Abstract
：
The main purpose of this paper is to improve oral indomethacin common
preparation process of drug release, reduce toxicity, the patients improve
compliance, and will be made into Indomethacin Sustained-release tables. The
wather-soluble hydrophilic matrix HPMC(K4) was used to prepare sustaind-release
tablets by the wet granule compression technique. The content of the major drug
was determined by UV spectrophotometry at 320nm, the release mechanic was


studied by determining the dissolution. Finally through the parallel tests determine
the prescription in 2 h, 6 h, 12 h the accumulation of the drug release and the curve
of drug release of investigation, after screening eventually get the best prescription
optimization prescription. The result showed that the Indomethacin
Sustained-release tables which were perpared by the formula of 5 was good in
release effect, and the preparative technoilogy was proper and simple.
Key Words
：
Indomethacin
；
Sustained- release matrix tables
；
Release
；
Prescription
screening












引

言

吲 哚美辛（
Indomethacin
，缩写为
DM
）
，又称消炎痛， 美达新，具有清热
解毒活血化瘀的药理作用，
对消肿止痛，
热毒瘀血所致的咽喉肿痛，
牙痛，
痹痛，
肋痛具有较好疗效。

吲哚美辛化学名为
2-
甲基
-1-
（
4-
氯苯甲酰基）
-5-
甲氧基-1H-
吲哚
-3-
乙酸，
是
5-
羟色胺（
S erotonin
，
5-Hydroxytryptamine
，
5-HT< br>）的衍生物，属于羟
基乙酸类衍生物。本品为白色或微黄色结晶性粉末，几乎无味，无臭，熔点< br>158-162
℃，溶于丙酮，略溶于乙醇，乙醚，氯仿和甲醇，几乎不溶于水，可溶
于 氢氧化钠。其结构式如下：


在
20
世纪
50
年 代，研究者考虑到
5-HT
是炎症介质之一，而且一般风湿
痛患者的色氨酸（
Tryptophan
）代谢水平也较高，因此人们希望能在
5-HT
，即
吲 哚衍生物中寻找抗炎药物。
后来通过利用炎症的动物模型，
筛选合成得到了吲
哚乙酸衍 生物吲哚美辛。
经过不断的研又发现，
吲哚美辛的抗炎作用并不是以往

< br>所设想的对抗
5-HT
，而是和其它大多数抗炎药物一样作用于环氧合酶，抑制前
列腺素的合成。

吲哚美辛具有解热、缓解炎性疼痛的作用，可用于急、慢性风湿性关节炎、
痛风性关节炎，也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎。震等人
[1]
经研究发现吲哚< br>美辛还能够通过抑制脑水肿和细胞凋亡，在创伤后对大鼠的脑组织起到保护作
用。
目前市场上销售的吲哚美辛产品多为普通胶囊剂、普通片剂、肠溶片剂、乳
膏剂、栓剂、搽剂等剂型 。因质量标准的原因，均不同程度存在着较明显的释药
“峰谷”和“突释”现象
[2]
，而且吲哚美辛在水中溶解度低
(22.0
μ
g/mL)
口服吸
收差 。由此引起的各种不良反应十分明显，如危害中枢神经系统、消化系统、循
环系统、血液系统、泌尿系统 和过敏反应等
[3]
，从而使其在临床应用上受到很大
的限制。为此，国外有许多学者 通过各种研究尝试减少这些不良反应
,
例如：
SRINATH
等将其制成了脂 质体、
CHEN
等
[4]
将其制成了纳米粒、菲等
[5]
将 其制成
包合物等，这些努力均取得了很好的效果，
但制备过程都较复杂，
而且成本也较
高，不适合大规模生产。

缓释制剂是近年来新兴的一种药物剂型
,
多用于难溶性药物或一次服用量较
大的药物，与普通制剂相比，其治疗作用更持久、毒副作用低、可明显 减少用药
次数，能大大提高病人的顺应性
[6]
。由于按制剂设计要求，药物可缓慢地 释放进
入体，血药浓度“峰谷”波动小，所以将药物制成缓释制剂可避免超过治疗血药
浓度围的 毒副作，又能使药物保持在有效浓度围
(
治疗窗
)
之以维持疗效。缓释制剂还包括使药物延迟到肠释放、
避免在胃灭活、
对胃有刺激性的或在结肠定位释
放 的制剂；也包括经皮或皮下、肌注射，使药物缓慢释放吸收，避免门肝系统的
“首过效应”和胃肠道破坏 作用的制剂。

由于缓释制剂具有如此多优点，正好可以解决吲哚美辛普通制剂毒副作用
大、服药频繁的缺点。另据文献记载
[7]

，羟丙甲纤维素（以下简称
H PMC
）是
一种常用的亲水凝胶骨架材料，遇水后能迅速膨胀形成凝胶层，释放性能良好，理化性质稳定，在生理围其物理性质不受
PH
值影响。所以，通过学习研究相关
文 献
[8][9]
，本文拟将吲哚美辛也制成缓释片剂：以水溶性骨架材料
HPMC为药
物骨架，微晶纤维素（以下简称
MCC
）、淀粉为填充剂，
5% P VP
乙醇溶液为
粘合剂制备吲哚美辛缓释片。
最后，
再通过相关试验和体外溶 出度的考察优选得
到最佳处方，并进行释药机制考察。

结果表明，
经过优选 得到的处方所制得的吲哚美辛缓释片释药过程符合一级
分布和
Ritger-Peppas < br>模型，药物是以扩散和溶蚀相结合的方式扩散的。缓释
过程符合药典相关规定，而且可以明显削减 释药“峰谷”减少药物突释现象，使


药物能在
12h
平稳地释放 。这不但延长了作用时间，减少了服药次数，同时使
各种不良反应明显降低，
从而大大扩大了其 临床应用围，
给广大患者带来了福音。
另外，本实验操作简单，成本低，重复性好
[1 0]
，适合工厂大规模生产，因此研
制吲哚美辛缓释片具有重要的实际意义。








1
．实验部分

1.1
仪器与试剂







表
1-1

实验所需主要仪器

仪器

岛津分析天平
AUY220
玻璃仪器气流烘干器

T6
新时代紫外分光光度计

KQ-400KDE
高功率数控超声波清洗器

RC-8DS
溶出度测量仪

压片机

16
目筛网

容量瓶

烧杯

移液管





研钵

0.45
μ
m
微孔滤膜过滤

玻璃棒、胶头滴管、注射器等


出品
/
制造公司

岛津国际贸易（）

省予华仪器

普析通仪器有限责任公司

昆山市超声仪器

天津市国铭医药设备

市宏兴科教器械厂

天津市国铭医药设备

100mL
、
10mL
若干

100mL
、
100mL
、
50mL
若干

1mL
、
5mL
两只

1
个

若干

若干

表
1-2

实验所需主要试剂

仪器

吲哚美辛原料（批号：
120202
）


纯度

A.R.
出品
/
制造公司

天津市博迪化工


吲哚美辛对照品

(
批号：
120202)
羟丙甲基纤维素

(HPMC
K4
）

微晶纤维素

(MCC)
淀粉

硬脂酸镁

聚维酮

磷酸二氢钾

氢氧化钠

无水乙醇

A.R.
A.R.
A.R.
A.R.
AR
A.R.
A.R.
A.R.
A.R.
天津市博迪化工

国药集团化学试剂

国药集团化学试剂

国药集团化学试剂

国药集团化学试剂

国药集团化学试剂

市西陇化工化工

市西陇化工股份

强盛化工制造

注释：
以上辅料均符合
2010
年版《中国药典》规定。

1.2

标准曲线的建立

1.2.1
缓释片的制备

按处方量，称取微晶纤维素研细后加入
HPMC
K4
、吲哚美辛、淀粉充分混
匀后加入
5%
的
PVP
乙醇液制软 材，
16
目筛制粒，
60
℃烘箱中干燥
30
分钟，
整粒后加
1%
的硬脂酸镁压片既得。压力
7
～
9kg/cm
-2
，片重
232.75
～
342.75mg
。

1.2.2

溶液的配制

pH 7.2
磷酸盐缓冲溶液的配制：
根据中国药典规定，
取
0.2mol/L

KH
2
PO
4
溶液
50mL
与
0.2mol/L

NaOH
溶液
35mL
混匀，
然后加 入新沸过的冷水稀释
至
200mL
定容，摇匀，既得
pH 7.2
的磷酸盐缓冲液。

对照品溶液配制：精密称取干燥至恒重的吲哚美辛对照品< br>10.04mg
，置
100mL
容量瓶中，用无水乙醇溶解至刻度，得浓度为< br>100.4
μ
g/mL
的储备液。
精密量取
2.5mL
于
10mL
容量瓶中，再用磷酸盐缓冲液液稀释至刻度作为对照
品。
样品溶液配制：
取吲哚美辛缓释片
5
片精密称定，
研细，
再取约 相当于
5mg
吲哚美辛的粉末同对照品溶液配制方法将其配

100mL溶液，然后取精密量取
5mL
于
10mL
容量瓶中，定容，摇匀，既得样 品溶液。

空白溶液配制：按处方比例精密称取辅料，同样制备溶液。

1.2.3

最大波长的测定

将
1.2.1
中 配制的三种溶液用紫外分光光度计于
200
～
400nm
波长围进行
吸收度测定并绘制吸收曲线（见图
1
）
，结果发现吲哚美辛在
320nm波长处有


最大吸收，而且空白辅料对吸收无影响，
即不会干扰主药含 量测定。
而且据文献
记载，吲哚美辛在
320nm
处有最大吸收且稳定，故波 长选择
320nm
。

1.2.4
标准曲线的绘制

精密称取
0.2,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0 mL
储备液于
10mL
容量瓶中，
用无水乙醇
稀释至刻度，定容，摇匀，配成浓度分别为
2 .0,10.0,20.0,30.0,50.0
μ
g/mL
的
系列溶液。 然后用紫外分光光度计在
320nm
波长处测定其吸光度，完成后以吸
收度（
A
）对质量浓度
(C)
绘制标准曲线（见图
2
）并得线性回归方程。

试验结果表明本实验所用吲哚美辛在
2.0
～
50.0
μ
g/mL
围与吸收度有良好的
线性关系。











线性回归方程：
A=0.01782C+0.03108 (r=0.99986)
。






















图
1

吲哚美辛
200nm-400nm
波长围吸收曲线