乳腺癌的内分泌治疗解读

2021年1月21日发(作者：皮海洲)
乳腺癌的内分泌治疗

乳腺癌的内分泌治疗

晚期乳癌患者，
激素受体
（
ER
和
/
或
PR
）
阳性，< br>即使有内脏转移，如果没有症状，可以首选内分泌
治疗。
ER
和
PR< br>阴性的患者在某些特殊情况下也可
以选内分泌治疗，
尤其是对软组织转移和
/< br>或以骨转
移的患者。
此外，
临床中
ER
和
PR
状态也可能为假
阴性，且有些患者原发灶与转移灶的激素受体情况
也可能不同。
因此 对于
ER
和
PR
阴性，
仅有骨转移
或软组织转移的复发转移 患者，也可以考虑严格疗
效评价和病情监控下试用一次内分泌治疗。

接受过抗雌激素 治疗的绝经后患者，芳香化酶
抑制剂是复发乳腺癌的首选一线治疗。对未接受抗
雌激素治疗的绝 经前患者，初始治疗可以是抗雌激
素单药治疗，或有效的卵巢功能抑制后加用芳香化
酶抑制剂， 卵巢功能抑制可以采取外科切除，或应
用促黄体生成激素释放激素（
LHRH
）拮抗剂 。绝
经前抗雌激素治疗失败的患者，首选二线治疗方案
是卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂。< br>
复发转移乳腺癌内分泌治疗可以选择的药物包
括：芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑 和依西美
2012.05.13
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乳腺癌的内分泌治疗

坦）、抗雌激素药物（他莫昔芬、托瑞米芬和氟维
司群 ）
和孕激素类药物
（醋酸甲地孕酮和甲羟孕酮）
。

内分泌药物的选择原则主要遵循：

1
、不重复使用辅助治疗阶段治疗失败的药物；

2
、
他莫 昔芬治疗失败的绝经后患者首选芳香化酶抑
制剂
AI
治疗；

3、
绝经前乳癌患者，
可采用手术切除或卵巢功能有
效抑制治疗基础上，遵循绝经后 患者内分泌治
疗原则；

4
、
芳香化酶抑制剂失败的可选择孕激素治疗或氟维
司群；

5
、非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑或来曲唑）
治疗失败可选甾体类芳香化酶抑制剂（依 西美
坦）、孕激素或氟维司群；甾体类芳香化酶抑
制剂治疗失败可选非甾体类芳香化酶抑制剂、
孕激素或氟维司群。

6
、
既往未曾接受过抗雌激素治疗者仍可选择他莫昔
芬或托瑞米芬。

抗雌激素药物氟维司群是激素受体阳性、抗雌激
素或芳香化酶抑制剂经治再次进展的转移性乳腺 癌
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乳腺癌的内分泌治疗

患者的选择用药之一。对于在既往的他莫昔芬治疗
中疾 病进展的患者，氟维司群与阿那曲唑有效率相
似，但缓解持续时间更长。芳香化酶抑制剂后疾病
进展的绝经后乳腺癌患者，氟维司群的
II
期研究显
示，部分缓解率为
14. 3%
，另有
20.8%
的患者达
到至少
6
个月的疾病稳定。 先前非甾体芳香化酶抑
制治疗中疾病进展的受体阳性绝经后患者，依西美
坦和氟维司群的临床获 益率相当（
32.2% vs
31.5%
，
P =0.853
）。



绝经前乳腺癌的内分泌治疗

一、比较公认的对绝经的定义来自
2007NCCN
，具
体如下：

1
、双侧卵巢切除
.
2
、年龄大于
60
岁

3
、年龄小于
60
岁，需要符合以下几点：闭经大于
12
个月，
没有接受过化疗、
三苯 氧胺、
托瑞米芬或是
卵巢抑制并且
FSH
和雌激素
E2
在绝 经后范围。

4
、年龄小于
60
岁如果接受了三苯氧胺或托瑞米芬，
那么要求
FSH
和血清雌二醇
E2
水平在绝经后范围。
< br>5
、
对于接受了
促黄体激素释放激素激动剂
LHRHa
的妇女 不能认
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乳腺癌的内分泌治疗

为其绝经了。

6
、对于辅助化疗前 仍有月经的妇女，化疗闭经不是
绝经的一个可靠的指标，因为尽管不排卵或是闭经，
化疗后卵巢 仍有功能或是其功能有可能恢复。对于这
些治疗所致的闭经妇女，
卵巢切除或是测定
F SH
和雌
激素可以保证处于绝经状态，如果在要内分泌治疗中
要使用芳香化酶抑制剂< br>AI
，就需要定期监测
FSH
和
雌激素或是切除双侧卵巢，以确保其处 于肯定绝经状
态。


二
.
围绝经期患者
AIs
的应用


< br>围绝经期的定义即为从绝经前出现与绝经相关的
内分泌、生物学和临床特征起，至绝经后一年内的 时
间。绝经提示卵巢功能衰退、生殖能力终止。但不是
真正的终止，某些妇女仍然存在着。对于 围绝经期的
妇女，建议不要妄然使用芳香化酶抑制剂，而是先使
用三苯氧胺
2
～
3
年，然后根据激素水平情况决定是
否换用芳香化酶抑制剂；或者行卵巢切除确定为 绝经
状态后再行芳香化酶抑制剂治疗；
而对
LHRHa
＋
AIs是否较
LHRHa
＋三苯氧胺或单用三苯氧胺更有效目
前仍有争议。
< br>三
.
绝经前患者应用内分泌治疗情况：
使用
LHRHa
和TAM
的比例

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2007
专家共识 目前也基本认可对于
绝经前患者采用卵巢抑制
+
内分泌治疗，对化疗失败
或不 适合化疗的患者更有意义。经过讨论，专家一致
认为，
LHRHa
是最适宜的卵巢功能 抑制治疗手段，
尤其对于年轻的、淋巴结阳性的高危乳腺癌患者更加
适用，
使用后月经 也能恢复正常。
虽然
LHRHa+TAM
是激素敏感的年轻乳腺癌患者的可行的治疗手 段，但
是绝经前患者的辅助治疗需要个体化，必须考虑患者
的激素受体、年龄和
HER 2
状况。但如何优化使用这
一治疗手段还需要更多的临床试验结果证实。

四
.LHRHa
与化疗的取舍



INT-0101, IBCSG VIII
和

Mam-1 GOCSI
等试验结果显示在绝经前、激素敏感乳腺癌辅助化疗
后序贯运用包括诺雷德的内分泌治疗均能获 得较高的
效果。目前有研究表明，选择单用卵巢功能抑制作为
绝经前内分泌治疗敏感的乳腺癌患 者的辅助治疗的疗
效与
CMF
方案等同。所以对于绝经前患者来说，如
果用< br>CMF
方案治疗的话，也可以考虑单用卵巢抑制
治疗。然而对于高危复发的绝经前患者来 说，化疗是
必要的，可以在化疗之后根据患者的月经状态，再考
虑是否给予两年卵巢抑制治疗。 而对于化疗禁忌或不
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乳腺癌的内分泌治疗

耐受化疗的患者来说，采用卵巢抑制
+
内分泌 治疗这
种方法还是比较有意义的。

《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后
绝经判断标准及芳香化酶抑制剂临床应用
共识》解读

复旦大学附属肿瘤医院

邵志敏

陆劲松



选择性雌激素受体调节 剂
（
SERM
）
及芳香化酶抑
制剂（
AI
）是目前 乳腺癌内分泌治疗的主要手段。他
莫昔芬一直是雌激素受体（
ER
）阳性乳腺癌患者外 科
和化疗后最常用的内分泌治疗
SERM
，
但大量的临床证
据均提示 ，
绝经后患者在化疗后服用
SERM
2~3
年或者
5
年， 改用
AI
后可以进一步提高治疗效果，而
AI
不
适于绝经前患者。因 此，患者的月经状态决定了内分
泌治疗的用药选择。另外，化疗可能抑制卵巢功能，
诱导暂时性 或永久性停经。一旦确定患者永久性闭经
（绝经）
，
则应考虑转换
AI
治疗，
因此如何正确判断
是否为绝经状态对于转换内分泌治疗模式至关重要。

如何判断乳腺癌患者治疗期间的绝经情况

目前对于自然人群的绝经标准已有明确界定 ，但对于
绝经前乳腺癌患者经化疗和（或）
SERM
治疗后出现闭
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乳腺癌的内分泌治疗

经者如何判断为绝经标准尚不统一，且中国乳腺癌患
者绝经前诊断乳腺癌更多，因此判断绝经这个节点 ，
对于从
SERM
转换为
AI
就尤为重要。该《共识》是国
内发表的第一个关于围绝经期乳腺癌患者的绝经判定
标准，是由有关专家根据我国女性的月经特点，集体
讨论所达成的判断标准，
适用于我国部分乳腺癌患者，
即在手术治疗时或药物治疗前并 未达到停经状态，在
接受化疗和（或）内分泌治疗中或过程后月经不再来
潮者（围绝经期，治疗 诱导停经）。

女性患者的月经状态受诸多外界因素影响，包括治疗
时年龄、
方案及疗程时间对卵巢功能的影响。
《共识》
中绝经的主要评价指标为年龄、治疗后停（闭）经 时
间和性激素雌二醇（
E2
）及卵泡雌激素（
FSH
）水平，
并指出绝经的真正含义是卵巢功能衰竭的表现，仅停
经的状态并不足以说明患者已达绝经状态。化疗致 卵
巢功能受损目前界定为
>3
个月的闭经（停经）、并且
FSH
≥< br>30
U/L
（未孕者）。如果化疗导致正常卵巢功能
的不可逆抑制、
闭经持续存在或产生月经永久性停止，
则称之为化疗诱导的绝经。《共识》根据患者年龄划
分为
<45
岁，
45~50
岁和≥
50
岁三个阶段，结合闭经< br>时间和激素水平进行评价，并对子宫完整患者及子宫
切除的患者分别评价，绝经判断路径分别见图
1
及图
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乳腺癌的内分泌治疗

2
。《共识》推荐激素水平检测时间间隔以
> 1
个月为
宜，激素水平受到不同的测量仪器和方法的影响，可
建议依据测定单位具体设 备所附注的绝经后参考值范
围，原则上参考值暂推荐：
FSH>40 U/L
且
E2<110
pmol/L
（或
<30
pg/ ml
），待国内临床资料的进一步积
累后再作调整。
2012
年《共识》第二 版修正稿中，将
新增中华医学会妇产科学分会绝经学组组长郁琦教授
的建议：依照上述推荐标准 判断仍有疑问的患者，可
结合双侧卵巢的经阴道超声探测声像（是否有残留卵
泡结构等）辅助判 断是否绝经。




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乳腺癌的内分泌治疗


治疗期间发生绝经的乳腺癌患者的治疗
< br>依据上述标准判断绝经状态后，
《共识》
对
AI
应用予
以详细 的推荐，建议使用路径如图
3
。


药物选择
:
他 莫昔芬
5
年仍是绝经前受体阳性乳腺癌
患者的金标准方案，针对绝经后患者则有
AI
可供选
择。
《共识》中引用了
IES031
临床转换研究，< br>IES031
研究是唯一同时涵盖绝经前与绝经后人群的大型、国
际多中心、Ⅲ期临床研 究，对于绝经后乳腺癌妇女内
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分泌治疗方案的选择具有里程碑式意义。研究共纳入
4 724
例绝经期乳腺癌患者（
ER
阳性
/
未知），所有患
者 入组前均接受过
2~3
年他莫昔芬治疗，入组后随机
分配为依西美坦（阿诺新）组（< br>2352
例）和他莫昔芬
组（
2372
例）继续内分泌治疗。随访91
个月数据显
示，换用依西美坦较继续使用他莫昔芬显著延长无病
生存期（DFS
），降低疾病复发风险
18%
；显著延长总
生存期（
OS
），降低死亡风险
14%
（图
4
）；显著延长
无乳腺癌生存 （
BCFS
），乳腺癌复发风险降低
19%
；
同时降低第二原发肿瘤 的发生和死亡，并可降低骨转
移发生风险。由于我国绝经前发病的乳腺癌患者占多
数，初始接受 他莫昔芬进行内分泌治疗，并且在治疗
过程中经历绝经的患者更常见，
因此
IES03 1
设计方案
与国内临床实践中遇到的患者实际情况最接近，转换
方案对我国临床实践有 特别重要的循证意义。

■

小结

乳腺癌患者月经状态与 内分泌治疗密切相关，由于我
国乳腺癌患者大部分发生于未绝经期，在治疗期间将
经历绝经，因 此绝经状态的判断至关重要。《共识》
是第一个中国专家对于绝经判断以及乳腺癌辅助内分
泌治 疗转换用药的共识，对中国乳腺癌患者内分泌治
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乳腺癌的内分泌治疗

疗用药选择具有里程碑式意义。参照《共 识》一旦确
定患者为永久性闭经（绝经），应考虑改用
AI
治疗。





乳腺癌内分泌治疗的药物说明


阿那曲唑、来曲唑、依西美坦；

氟维司琼；

三苯氧胺、托瑞米芬；

甲羟孕酮、甲地孕酮。


托瑞米芬：法乐通

枸橼酸托瑞米芬：非类固醇类三苯乙烯衍生物，
与三苯氧 胺相比，
枸橼酸托瑞米芬与雌激素受体结合，
可产生雌激素样或抗雌激素作用，或同时产生两种 作
用，这主要依赖疗程长短、动物种类、性别和靶器官
的不同而定。一般来说，非类固醇类三苯 乙烯衍生物
在人和大鼠中主要表现为抗雌激素作用，在小鼠身上
表现为雌激素样作用。

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药理作用：绝经后乳癌患者应用托瑞米芬 后引
致血清总胆固醇和低密度脂蛋白（
LDL
）中度下降。
枸橼酸托瑞米芬与 雌激素竞争性地与乳腺癌细胞浆
内雌激素受体相结合
,
阻止雌激素诱导的癌细胞
DNA
的合成及增殖。一些试验性肿瘤应用大剂量枸
橼酸托瑞米芬，显示出枸橼酸托瑞米芬有 非雌激素
依赖的抗肿瘤作用。枸橼酸托瑞米芬的抗乳腺癌作
用主要是抗雌激素作用
,< br>还可能有其它抗癌机制
（改
变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及
影 响细胞动力学周期）。

适应证：适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性
/
或不详的转移性乳腺癌。

用法用量：
60mg
qd
。肾功能不全患者
:
不需调整剂
量。肝功能损害者
:
应谨慎服用托瑞米芬。

不良反应：常见的不良反应为面部潮红、多汗、子
宫出血、白带、疲劳、恶心、皮疹、瘙痒、头晕、< br>及抑郁。这些不良反应一般都为轻微，主要因为托
瑞米芬的激素样作用。血栓栓塞事件包括深静脉 栓
塞及肺栓塞（详见注意事项）用托瑞米芬治疗有肝
酶水平改变（转氨酶升高）及在非常罕有情 形下出
现较严重肝功能异常（黄疸）。有几个报告在骨转
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