心脏干细胞及其应用研究进展

2021年1月21日发(作者：娄枢)
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心脏干细胞及其应用研究进展



心脏干细胞及其应用研究进展

【关键词】

心脏干细胞治疗心
肌再生文献综述

传统观点认为，

成年哺乳动物的心脏是一个静止

器官，

不具备完全修复损伤再生的能力。


组成心脏的细胞成分如心肌细胞、

内皮细胞，

已停止克隆增殖、

分化、

生长，

但最近这一观点受到了挑战。

Kajstura
等［
1
］

在心脏组织中发现了一类正在分裂、

增殖的
细胞，同时发现这类细胞表达有心肌细胞生物标志。


随后，
Quaini
等［
2
］在性别错配的心脏移植患者心脏中发现
了

一类具备干细胞特征的细胞，

它们能够自我更新、

克隆增殖，

在
心脏组织内分化为心脏的多种细胞成分，

如心肌细胞、

血管平滑肌
细胞、

内皮细胞等，

据此
Quaini
等推断心脏中存在心脏干细胞
(cardiacstemcells, CSCs)
。

CSCs
的发现改变了人们以往对心脏自我稳态维持及损伤修复的
认识，

同时，

它为终末期心脏病的治疗提供一条新的途径。


现就
CSCs
及以其为基础的心脏病治疗作一综述。

1CSCs
的发现
Beltrami
等［
3
］

在大鼠的心脏中发现了

CSCs
，

证实了
Quaini
等人的推断，

他们在大鼠心脏中分离的这类
细胞表达
c
kit
及干细胞因子（
stemcellfactor, SCF
）
。

Beltrai
等人在研究中证实了这类细胞具有干细胞特征，

在体
外培养下这类细胞可以克隆增殖，

而且可以

分化出心肌细胞、

血




1
/
11

管平滑肌细胞和内皮细胞并表达其生物学标志。


但在实验中同时发现，

这类细胞虽然可以分化，

但是其并未完
全成熟。


在将这类细胞注射到心肌梗死动物模型的心脏梗死部位后，

人们
观察到这类 细胞在体内可以分化为表达肌球蛋白的圆形小细胞和带
有血管样结构的小细胞。


随后，

研究人员在多种动物如小鼠［
4
］
、

狗［
5
］

中发现存在

CSCs
。

Messina
等

［
4
］
在人的心脏活检标本中发现分离出了表达
c

kit
和
sca
1
的细胞，

并在体外培养中发现这些细胞可以自我
更新，

将其移植入小鼠心脏后可以分化为能够收缩、

表达心肌蛋白
的肌细胞及血管内皮细胞，

证实这些细胞具有自我克隆增殖、

多能
分化能力，

是人类心脏中固有的
CSCs
。

2CSCs
与心脏稳态

随着对
CSCs
研究的深入，

发现
CSCs
对心脏稳态的维持有重要意义，
CSCs
受损、

功能退化将直接影响
心脏功能。

Urbanek
等
［
6
］

对比研究了急性与慢性缺血性心脏病患者心脏
组织中的
CSCs
，

发现两组患者心脏中干细胞的数量较正常对照组都
有提高，

其端粒酶活性也较对照组高，

且急性缺血性心脏病患者

CSCs
的数量与端粒酶活性显著高于慢性缺血性心脏病患者。


在慢性缺血患者
CSCs
中，

有较多是无活力、
处于凋亡状态、

不
具备分裂与损伤修复能力的细胞。

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这项研究提示，

慢性缺血性心脏病患者心功能进行性减退，

最
终发生心衰，

可能与功能完好的
CSCs
减少有关。

Huang
等［
7
］

在研究多柔比星的心脏毒性时也有相似发现。


在予幼鼠多柔比星后，

其成年后发生心衰可能是因为多柔比星
损伤了
CSCs
，

最终导致
CSCs
数量减少，

心脏损伤修复能力减弱。

Torella
等［
8
］

研究发现
CSCs
与心脏的衰老关系密切。


随着年龄的增长，
CSCs
功能退化、

数量减少，

引起心脏再生
修复能力减弱，

最终导致心脏功能减退。


近期的一项研究显示，

运动可以激活
CSCs
，

从而能够提高心
脏功能［
9
］
。

3CSCs
的分类
CSCs
存在于哺乳动物心脏中。


目

前在研究中发现了

多种心脏细胞，

根据这些细胞生物学标
志不同可以将其分为
3
类：

(1) c
kit+
细

胞。


这类细

胞以

表达
c
kit
为

特征，

常

常

共表达
sca
1(stemcellantigen
1)
和
MDR1(mutidrugresistance
likeprotein

1)
。


这类细胞是目前发现最早也是研究较多的
CSCs
。

c
kit
是一种干细胞生物学标志，

细胞表达
c
kit
一般
被认为具有多能分化潜力，

心脏中的
c
kit+
细胞在动物实验中
认定其有自我更新克隆、

多能分化潜能等干细胞特性［
3, 5
］
。



3
/
11




最近一些研究发现，
c
kit
对于
CSCs
还有重要生物学功能。

Kuang
等［
10
］

发现，
c
kit
通 过激活
p38MAPK
途径介导
CSCs
在心脏发生梗死时由正常心肌向梗死 部位迁移。

Li
等［
11
］

发现
c
kit
可以促使
CSCs
开始分化，

调节

心肌细胞最终分化成熟。

(2)
侧群
(sidepopulation, SP)
细胞。

SP
细胞以低的
Hoechst
荧光染色为特征，

目前在鼠及人等哺
乳动物的多种组织中通过相同的弱荧光染料染色现象已分离出相应
的
SP
细胞，

其具有干细胞特性。


研究人员已在心脏中分离出了
SP
细胞，

并发现在体外培养下
这些细胞能够自我更新，

与心肌共培养能够分化成自发收缩的细胞
［
12
］
。

Yamahara
等［
13
］

发现心脏
SP
细胞有多种细胞成分，

包括
血管内皮细胞、

平滑肌细胞、

间质干细胞等。

(3) cardioblast
细胞。


这类细胞以表达
Islet
1
为特征。

Laugwitz
等［
14
］

在小鼠心脏中分离出了
Islet
1+
细胞，

与新生鼠的心脏细胞共培养后这些细胞能分化为可自发收缩的心肌
样细胞，

并与周围细胞形成电机械信号联系。

Rosenblatt
Velin
等
［
15
］

在动物实验中发现，
cardioblast
细胞能够自动向心脏归巢，

并分化为心肌组织。


需要指出，

由于缺少特异性生物标志，

这种对
CSCs
的分类
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并不绝对严格，

存在一部分交叉

细胞，

可能表达多个类型的生物
学标志。


目前这
3
类细胞之间的内在联系尚未明确，

它们如何协同完成
对心脏稳态的维持及损伤的修复亦未明确。

4CSCs
的起源

关于
CSCs
的起源，

目前有两种观点。


一些学者认为其起源于骨髓，骨髓中的一部分细胞迁移定居在心
脏中构成
CSCs
，

主要依据有：

(1)
在对性别错配的心脏移植患者的研究中发现，

女性供者的
心脏在受者体内一段时间后可出现含有
Y
染色体的
CSCs
［
2
］
；

在
性别错配的骨髓移植患者心脏中发现了异源的
CSCs
［
16
］
。

(2)
Mouquet
等［
17
］

发现心肌梗死后
CSCs
的数量将会减少，

在梗死
1
周后其数量将会恢复至基线水平，

新的
CSCs
共表达

CD45
，

提示骨髓中的细胞补充了
CSCs
。

(3) Pouly
等

［
1 8
］在人的心脏活检标本中分离得到的
CSCs
共
表达
CD45。


另一些学者认为起源于胚胎，
CSCs
是残留的胚胎发育时期的
原始细胞，

主要依据有：

(1)
cardioblast
细胞表达
Islet
1
，
Islet
是一种胚胎细
胞生物学标志。

(2)
Wu
等［
19
］

在鼠胚中分离出的
c
kit+/nkx2.
5+
细胞与

c
kit+CSCs
十分相似，

并且可以分化为心肌细胞。



5
/
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