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HMG-CoA还原酶抑制剂研究进展

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-21 05:40

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2021年1月21日发(作者:董超)
HMG-CoA
还原酶抑制剂的研究进展

关键词

HMG-CoA
还原酶抑制剂


他汀类


构效关系


降血脂药

HMG-CoA
还原酶即
3-
羟基
-3-
甲基戊二肽辅酶< br>A(3-Hydroxy-s-Methylglutary-Coenzyme)



HMGR

是胆固醇生物合成的限速酶。它是降血脂药物设计的重要靶标,
抑制该酶的活性
可以有效地降低血浆总胆固醇
()
水平,从而降低罹患心脑血 管疾病的几率
[1]

HMG- CoA
还原酶抑制剂(
HMGRI
)是一类新型降血脂药物,对
HMG-Co A
有抑制作用。以他
汀类药物为代表,具有选择性好、疗效高、副作用少,是目前临床应用最广 、疗效最好、深
受广大医生和患者好评的降血脂药。

1.

HMG-CoA
还原酶抑制剂的分类

目前已上市的
HMG-CoA
还原酶抑制剂(他汀类)有洛伐他汀
(Lovastatin)
、辛伐他汀
( Simvastatin)
、普伐他汀
(Pravastatin)
、阿托伐他汀(Atovastatin)
、氟伐他汀
(Fluvastatin)
、长效氟伐他汀缓释片、
西立伐他汀
(Cerivastatin)

由于其严 重的横纹肌溶解副作用已从市场撤销。
最新上市的有罗苏伐他汀
(Rosuvastatin)

匹伐他汀
(Pitavastatin)

其中,
匹伐他 汀是一个潜在
的“超级他汀”
,低剂量降
LDL-C
疗效与十倍剂量的阿托伐 他汀相似,且对糖尿病合并高胆
固醇血症的患者更为有效
[2]


依据他汀类药物的来源的化学结构
[3],
将来源于微生物培养基、培养液的美伐他汀及其衍生物的洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀作为第
1
代他汀类药物
,
将人工 合成的含氮杂环和
氟苯环的氟伐他汀、阿托伐他汀视为第
2
代他汀类药物。

2.


HMG- CoA
还原酶抑制剂的作用机制
[
4
]
人体胆固醇来源于体内的生 化合成和从饮食中摄入,前者约占人体胆固醇的
70%

80%
。所以降低胆 固醇的方法除了注意饮食外,更重要的是抑制其在体内的合成。由于
HMG- CoARI

HMG-CoA
还原酶底物结构相似,可以竞争结合该酶的活性中心,并 抑制其活
性,而阻止细胞内胆固醇的合成,从而降低血降胆固醇浓度。





在血浆中低密度脂蛋白(
LDL
)水平过高时,巨噬细胞等由于 摄入了经氧化变性的
LDL

变成泡沫细胞,这是动脉硬化的原因,所以为了防止动脉 硬化,希望降低血中的
LDL

IDL
(中密度脂蛋白)和
VLDL
(极低密度脂蛋白)的水平,增加
HDL
(高密度脂蛋白)的水平。
HMG- CoARI
能降低肝细胞内胆固醇的浓度,
使血中除去更多的
LDL

最终使
LDL
减少。

LDL
的减少受
LDL
受 体的控制,
其受体的浓度又受细胞内胆固醇浓度的调节,
所以人肝细胞内胆
固醇浓度降 低则刺激
LDL
受体的合成,促使
LDL
进入肝细胞从而降低血中
L DL
水平。

3.

他汀类药物的结构类型
[
5
]
洛伐他汀以内酯型结构应用,
本身无活性,
口服后在肝脏内易水解出有活性的
β
羟酸发
挥作用。噻伐他汀 为人工半合成的强效
HMGR
抑制剂,它的化学结构和药理特性与洛伐他
汀相似,属前 体药物与
HMGR
的亲和力是洛伐他汀的
2
倍,所以抑制体内胆固醇的合成效
果略强于洛伐他汀。普伐他汀是以美伐他汀为原料经真菌进行微生物转化而制得的
HMGR抑制剂,其活性高于
M
,但低于
L

P

[4 ]

4.


他汀类药物的构效关系
[
6
]
HMG-CoA
还原酶抑制 剂的基本结构见图
2
,其构效关系分为母环、连接链和侧链
3

部分 讨论。

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