试管早孕试纸第九章 三胚层与器官发生

2021年1月20日发(作者：试管鲜胚一次失败的原因)
第九章


三胚层与器官发生

经过原肠作用后，胚胎具有 外、中、内三个胚层，它们是动物体的所有器官形成的细
胞基础。在脊椎动物中，鱼类、两栖类、爬行类 、鸟类甚至哺乳类中都具有相同的器官发
生（
organogenesis
）模式：外 胚层形成神经系统和皮肤；内胚层形成呼吸系统和消化管；
中胚层形成结缔组织、血细胞、心脏、泌尿系 统等（图
9-1
）
。


甲、爪

晶状体


脑

毛、齿等

表皮


腺

脊髓


神经管



外胚层

循环系统


表皮


软骨
中胚层

肌肉

受

原

卵


精

肠

裂

骨

泌尿生殖系统

胚


卵

内胚层
*
结缔组织

呼吸系统







消化道

腺

咽

甲状腺

甲状旁腺

图
9-1
脊椎动物三胚层形成的部分器官、系统

（
*
内胚层只形成这些器官 系统的上皮）
（仿郑国锠，
1992
）

肝

胰

第一节


外胚层与中枢神经系统

一、中枢神经系统的发育

中枢神经系统是动物体一切活动的指挥中心。
由原 肠胚中预定的神经外胚层细胞形成
神经管
（
neural tube
）
的过程称为神经胚形成
（
neurulation
）
，
处于这一发 育阶段的胚胎称为
神经胚（
neurula
）
。由神经外胚层细胞形成神经管 的方式有两种，一种为初级神经胚形成
（
primary neurulation
）
，即由脊索中胚层引导覆盖在它上面的神经外胚层细胞增殖、内陷，
并脱离皮肤外胚层，形成中 空的神经管；另一种方式为次级神经胚形成（
secondary
neurulation< br>）
，即神经管起源于胚胎中的一条实心细胞索，该细胞索中心变空以后，形成神
经管。胚 胎采取哪种神经管形成方式依物种的不同而不同，如大多数鱼类为次级神经管形
成，
而鸟类神经 管的前端部分为初级形成方式，
第
27
体节处到尾部的神经管为次级形成方
式 。两栖类中，如爪蟾，大多数蝌蚪神经管为初级形成方式，而尾神经管为次级形成。在
鼠中，大约从第< br>35
体节开始为次级神经管，人的神经管形成方式可能与鼠相同。


138
1
．初级神经胚形成

初级神经管形成是由脊索中胚层与其 上面的外胚层细胞相互作用的结果，
由脊索中胚
层诱导外胚层细胞形成中空的神经管
（ 图
9-2
）
。
各类脊椎动物初级神经管形成的过程相似，
图
9-3
为蛙的初级神经管形成过程，首先，预定的神经外胚层细胞形状发生变化，细胞纵
向伸长 ，使细胞层加厚，形成神经板（
neural plate
）
，神经板大约占整个外胚 层的
50%
。随
后，神经板边缘变厚，并向上运动形成神经褶（
neural fold
）
，使神经板中央成为
U
型的神
经沟（
neura l
groove
）
，将胚胎分为左右两半（图
9-3
，图
9-4
）
。两个神经褶向胚胎中央靠
拢，最终融合在一起，此时神经板变为神经管，神 经管最靠近背侧的部分变为神经嵴细胞
（
neural crest cell
）
。


神经板

神经褶

A


















































B




表皮


C


























D



























E
神经嵴










神经管

图
9-2
两栖动物和羊膜动物神经管形成模式图。

外胚层从最靠近背部的位置向内形成褶，最 终形成外侧的表皮和内侧的神经管，其
间由神经嵴细胞连接。
（自
Gilbert,2 000
）


整个初级神经胚形成过程可分为
5
个连续的阶 段（
Schoenwolf,1991a;
Catala
et
al.,
1996
）
：
（
1
）
神经板形成；
（2
）
神经底板
（
neural floor plate
）形成；
（
3
）
神经板变型
（
shaping
）
；
（
4
）神经板弯曲形成神经沟；
（
5
）神经沟封 闭形成神经管。

2
．次级神经胚形成

次级神经胚形成是指髓索（
medullary cord
）的形成以及髓索随后变为 中空的神经管。
在蛙和鸡中，次级神经胚形成多见于腰椎和尾椎的形成中。在次级神经胚形成时，胚孔背
唇细胞并不卷入胚胎内部，而是持续地向腹部生长（图
9-5A,B
）
。胚孔 背唇顶端的生长区
域称为索神经铰合区（
chordoneural hinge
）< br>（
Pasteels,1937
）
，其中包括神经管最后部和脊索
后部 的祖先细胞。
这一区域持续生长的结果使直径为
1.2mm
的近似球状的蛙胚变为长度 为
9mm
的线形蝌蚪。
尾尖端细胞直接来源于为胚孔背唇，
并由胚孔内表面细 胞形成神经肠管
（
neurenteric canal
）
，其基部与肛门融合，而背面的部分变为神经管腔（图
9-5 C
）
。


139


(A)

神经板

神经褶

神经板

脊索

原肠腔

内胚层

中胚层

中胚层

脊索

肠腔

内胚层

表皮

横切面

脊索

中胚层

神经管

肠腔






(B)

纵切面






(C)

背面观












预定表皮
内胚层

表皮

表皮

脊索

神经板

胚孔

肠腔

表皮

中胚层

内胚层

脊索

神经褶

神经板

神经板

胚孔

肠腔

表皮

肝盲囊

中胚层

内胚层

神经管

神经褶

表皮

原肠腔

中胚层

囊胚腔残迹

内胚层

神经板

神经褶

神经管

神经板

神经褶

融合的

神经褶

胚孔

胚孔

图
9-3
两栖类的神经胚形成，示早期（左）
、中期（中）和后期（右）神经胚

(A)
通过胚胎中心的横切面；
(B)
通过胚胎中线的纵切面；
( C)
完整胚胎的背面观。
（自
Balinsky,1975
）


预定神经板


过度带


神经板



脊索

形成沟

楔形

细胞

表皮

脊索

锚定

DLHP DLHP
MHP


图
9-4
鸡神经胚形成中表皮的弯曲示意图。


(A)
当预定表皮细胞向胚胎中央迁移时，在与神经板交接处形成神经褶，并推动神经板


褶向上隆起；
(C)
在中央链接点（
MHP
）和两个背部链接点（< br>DLHP
）等三个链接区，





140
细胞变为长楔形。
（自
Moury and Schoenwolf
，
1995
）

向下运动到表皮下方；
(B)
当神经板中线处的细胞（底板细胞）锚定到脊索上时，神经



脊索

囊胚腔

预定神经板

神经管腔

肠

脊髓

顶部

底部

脊索


索神经

向后延伸运动

内卷运动


铰合区


后壁

晚期背唇


（索神经铰合区）

外胚层

神经肠管


(A)






















(B)





























(C)
肛门



图
9-5
爪蟾次级神经胚形成中的细胞运动


(A)
中原肠胚期中胚层细胞 的内卷；
(B)
晚原肠胚至早神经胚期胚孔背唇的运动。晚期背唇停止

内卷 ，
外胚层和中胚层细胞都向胚胎后部运动；
(C)
在早蝌蚪期，
胚孔内表面细 胞形成神经肠管，

其中一部分成为次级神经管腔。
（自
Gont et al., 1993
）


在鸡胚中，刚封闭的神经管后端的组织称为尾芽（
tailbud
）
。
与蛙的尾芽相似，这一结
构并非为一团未分化细 胞。
Catala
等（
1995
）一小片鹌鹑尾芽移植到鸡胚尾芽中，发现早
期尾芽就有了限定的发育命运。正如爪蟾那样，鸡胚索神经铰合区也包含脊索和髓索的祖
先细胞 ，
这些细胞向后端运动。
当髓索中形成的小腔彼此融合以后，
就成为中空的神经管。< br>

3
．神经管的区域化

神经管形成后，紧接着要进行分化 ，形成中枢神经系统的不同区域。神经管的分化在
三个水平上同时进行。
在解剖水平上，
神经管及其管腔经膨大和缢缩，
形成脑腔和脊髓腔；
在组织水平上，神经管壁细胞经重组后形 成脑和脊髓的不同功能区；在细胞水平上，神经
上皮

细胞本身分化为各种类型的神经元和神经胶质细胞。

（
1
）脑区的形成




大多数脊椎动 物的早期发育是相似的。哺乳动物早期神经管为
一笔直管状结构，在其后端尚未形成时，前端已经开始发 生变化。在神经管的前端，形成
三个初级囊泡，
分别为前脑、
中脑和菱脑
（图
9-6
）
。
当神经管后端完成封闭后，
视泡
（
op tic
vesicles
）从前脑两侧伸展出来，而前脑本身在纵向上形成前部的端脑（telencephalon
）和
与之相连的间脑（
diencephalon< br>）
，端脑最终形成大脑半球（
cerebral
hemispheres）
，而间脑
形成丘脑和下丘脑区以及视觉感受区。中脑与前脑不同，它不再分成更小的区域 ，中脑腔
最终发育为中脑水管（
cerebral aqueduct
）
。菱 脑同大脑一样，也在纵向上分化为两个区域，
即前面的后脑（
metencephalon）和后面的末脑（
myelencephalon
）
，后脑区最终形成小脑
（
cerebellum
）
，负责协调身体的运动和平衡，而末脑形成延脑（
medulla
）
，调节呼吸、消
化道和心血管运动。

（
2
）中枢神经系统的组织结构




大脑皮层神经元是分层排列的，每层神经元有各
自的联系方式，功能也各不相同。神经管最初由一层胚性 神经上皮细胞构成，这些细胞分
裂很快。所有这些细胞都分别与神经管内外壁连在一起，因而细胞呈细长 型，但不同细胞
的细胞核处于不同高度，因而神经管壁看起来象是由无数层细胞构成。当细胞核位于管壁

141
外部边缘时，细胞处于
DNA
合成状态（
S期）
，在分裂过程中，细胞核逐渐向神经管内壁
迁移（图
9-7
）
，并在内壁边缘完成细胞分裂（
Sauer
，
1935
）
，所产生 的子代细胞有的不再
分裂，
它们迁移到神经管的边缘，
分化为神经元或神经胶质细胞< br>（
Fujita, 1996
）
，
并形成第
二个细胞层。由于 有许多的胚性神经上皮细胞不断加入，因而该层细胞逐渐变厚，称为套
层（
mantle
zone
）
，而此时胚性细胞层为脑室层（
ventricular
zone
）
，随后成为室管膜
（
ependyma
）
（图
9-8
）
。由套层中分化出的神经元，彼此间相互联接，并向远离管腔方向
伸 出第四轴突，形成一个缺少细胞的边缘区（
marginal zone
）
。最终，神 经胶质细胞覆盖在
边缘区的轴突上，
使其外观呈白色。
所以，
包括神经元胞体 在内的套层通常称为灰质
（
gray
matter
）
，而边缘区层称为白质（
white matter
）
。


3
个初级囊泡





























5
个初级囊泡



壁

腔

端脑


前脑

间脑



中脑

中脑

























菱脑

（后脑）

后脑

末脑

脊髓

图
9-6
人类脑的早期发育。
（自
Moore and Persaud,1993
）


细胞周期时相

G
1












S












G
2












M














G
1

神


经


管


腔

图
9-7
鸡胚神经管中神经上皮细胞细胞核的位置与分裂时相 的关系。处
于分裂期的细胞核位于靠近管腔的区域。
（自
Sauer, 1935
）


142















神经管










脊髓

M
I
V
E
EG
颗粒细胞轴突

M
的“分子层”

P
GL
I
E
分子层

M
M
大脑皮层

M
I
V
CP
I
S
V
I
S
E
新皮质

CP
白质

I
M
小脑

M
I
V
EG
P
I
V
EG
M
P

GL
I
E

图
9-8
神经管壁的分化。


发育
5
周的人类神经管包含三个带：
室管膜带、
套膜带和边缘带。
在脊髓和延脑中
（上排）
，
底

部的室管膜带为神经细胞和神经胶质细胞的发源地；在小脑中（中排）
，
， 在最远端形成外部颗

粒层，该层为第二个分裂细胞层，其成神经细胞向后迁移入中间带，形成颗粒细胞；在大脑皮

层中，
迁移中的成神经细胞和成胶质细胞形成包含有六层的皮质板。
CP
：< br>皮质板
（
cortical plate
）
，

中间带（
intermediaiate zone
）
，
M
：边缘带（
marginal zone
）
，
E
：室管膜层（
ependymal layer
）
，

GL
：颗粒层（

granule layer
）
，
V
：脑室胚性层（
germinal layer
）
，
S
：近脑室带（
sub ventricular

zone
）
，

EG
：远端颗粒层（
external granule layer
）
，
P
：浦肯野细胞层（
Purkinje cell layer
）
。
（自

Jacobson,1991
）



在脊髓和延脑中，同 样也为室管膜、套层和边缘层这种三层模式，灰质（套层）逐渐
变成周围环绕着白质的蝴蝶状结构，二者 共同被结缔组织所覆盖。当神经管成熟时，一条
纵沟（界沟，
sulcus limitans
）将其分背腹两半，背面的部分接受感觉神经元的神经冲动，
而腹侧的部分，控制各种运动（图
9-9
）
。


143


A

























B



















C














D



预定翼区


预定基区


E


联络神经元


背根





边缘层

套层


室管膜层


图
9-9
人类脊髓的发育。

上皮

界沟

背根神经节

脊神经

感觉神经元

躯体运动神经元



A-D
，神经管可分为背区（翼区，
A
）和腹区（基区，
B
）
，二者被界沟分开。当来自体节

生骨节的成软骨细胞形成脊椎时，神经 管分化为室管膜层、套层和边缘带；
E
，脊髓的一

节。
（自
Larsen, 1993
）


（
3
）小脑的组织结构




小脑是调 节躯体运动和平衡的中枢，接受来自内耳和肌肉
本体感受器传入的神经纤维。神经冲动经过联络神经元和 复杂回路向内传播，直到脑的运
动中枢，向外侧由脊髓传到相应的运动神经元，分布到肌肉。

小脑的发育过程中，细胞经过迁移、生长分化以及选择性死亡（
selective cell death
）
，
形成室管膜、
套层和边缘层的三层模式。
其中有些神 经元可以进入白质中，
相互联接成簇，
形成核团（
nuclei
）
， 每一核团可作为一个整体单位发挥作用，其功能主要是作为小脑外层
与其它脑部的一个信息交换站。另外 ，在小脑发育过程中，成神经细胞（
neuroblast
）迁移
到其外层，形成外部 胚性细胞层（
external germinal layer
）
，其位置靠近神经 管的外部边缘。
该层细胞外围边缘细胞（
1
到
2
个细胞厚）
，能大量分裂，而内部含有大量分裂期后
（
postmitotic
）
成神经 细胞，
它们是小脑皮层神经元的祖先细胞，
即颗粒细胞
（
grqnular cell
）
，
它们迁移至白质后，在内颗粒层（
internal granular layer
）区产生颗粒细胞神经元。同时，
小脑室管套层中产生很多种类 的神经元和神经胶质细胞，包括浦肯野细胞（
Purkinje
neuron
）。
每一个浦肯野细胞都有一巨大的树突，
象一把折扇一样覆盖在球状胞体之上。
一
个典型的浦肯野细胞可以与其它神经元之间形成约
100,000
个突触
（< br>synapse
）
，
并可伸出一
根细长的轴突，与深层小脑核团细胞相 联系。

小脑在发育过程中，形成复杂的主体神经网络（图
9-10
）
，这种结构形成对小脑发挥
功能至关重要。浦肯野细胞是小脑皮质中唯一的传出神经元，所有神经冲动 都是通过它们
来调控各种活动的。在哺乳动物中，小脑复杂网络结构的形成，据认为与胶质引导（
glial

144
guidence
）机制有关（
Hatten, 1990
）
，在整 个皮质中，神经元就是通过“胶质轨道”达到各
自的最终目的地。
图
9-11
即为祖先颗粒细胞沿着柏格曼胶质细胞的长突内迁的方式。
神经
元与胶质之间的相互作用较为复 杂，其中包括胶质与神经细胞之间的相互识别等一系列事
件（
Komuro and Rakic, 1992
）
，在它们的相互识别中，涉及到多种蛋白质的作用，其中最
重要的为吸附蛋白
astrotactin
，
如果神经细胞上的这种蛋白被它的抗体所 封阻，
神经细胞便
不能与胶质突发生粘连（
Fishell and Hatten, 1991
）
。


颗粒细胞


外颗粒层

柏格曼胶质细胞

A
核层


平行纤维



浦肯野细胞层


颗粒细胞层




苔状纤维




















颗粒细胞

柏格曼胶质细胞

颗粒细胞

攀缘纤维

B
未迁移的颗粒细胞

不正常的柏格
曼胶质细胞

浦肯野细胞

颗粒细胞


图
9-10

A.
在正常小鼠中，通过颗粒细胞和浦肯 野细胞的中继传播，为加强接受传入
神经输入信号服务的高度复杂的神经网络。
B.
在 织巢鼠突变体中，
颗粒细胞并没有形成
颗粒层，
因此，
由于不同类型神经细胞 发育的相互作用，
从而大大破坏了神经元的结构
和功能。
（自丁汉波等，
19 87
）


（
4
）大脑的组织结构




大脑同样也由三层基本结构发育而成，并采取两种不同的
发育途径。首先 ，与小脑的结构相同，在垂直方向上由彼此相互作用的多层细胞构成（见
图
9-8
）< br>。一些套层中的成神经细胞沿着胶质穿过白质，形成第二个神经元细胞层，这一新

145
的套层称为新皮层（
neopallial cortex
）
。该皮层最终分化为
6
层胞体，每层的功能特点、神
经元类型以及连接方式互不相同 。例如，第
4
层神经元主要接收丘脑的传入信号，而第
6
层神经元则负责将信 号输出到丘脑。
其次，
大脑皮层在水平方向上分为
40
多个区，
每个 区
也都有其各种不同的功能。




神经元导突





迁移神经元


胶质细胞突









图
9-11
神经元在胶质细胞突上的迁移示意图。

（自
Rakic,1975
）

人类大脑的发育有相当大的适应能力 ，
特别是新皮质的发育中更为显著。
人类的大脑
甚至在出生以后仍按胎儿的速度发育（
Hole et al., 1975
）
。与其它的灵长类动物相比，要使
大 脑发育完全，
人类的妊娠期应该需要
21
个而不止
9
个月
（
Portmann, 1941
）
，
但是，
几乎
没有妇女的 妊娠期达到
21
个月，
因此此时胎儿头部大太，
不能通过生殖道。
因 而，
人类胎
儿一般在
9
个月末时就出生，尽管此时大脑并没有发育完全。
二、脊椎动物眼的发育

1
．眼的形态发生

眼的发 育始于原肠运动期间内胚层和中胚层对预定头部外胚层的诱导作用。在人类
中，当胚胎
22天时，由间脑向两侧突起形成视泡（
optic
vesicle
）
（图
9-12
）
，视泡与间脑
之间由视柄（
optic stalk）相连。随后，突起的视泡与头部外胚层相接触，诱导外胚层增厚
形成晶状体板
（
lens placode
）
。
视泡与外胚层表面紧密接触是形成晶状体的必要条件，
如小
鼠
eyeless
突变，就是由于视泡不能接触外胚层而导致眼不能发育 （
Webster et al., 1984
）
。

晶状体板形成以后，视泡内陷形成双壁的视杯
（
optic cup
）
（图
9-12c
）
，
同时，
外壁细
胞形成色素，最终成为 色素网膜（
pigmented retina
）
，内壁细胞经快速增殖，产生各种胶 质
细胞、神经节细胞、中间神经元和感光细胞，所有这些细胞一起构成神经视网膜。由神经

146
视网膜的神经节细胞发出的轴突在眼的基部会合，经视柄与大脑连接，此时的视柄称为 视
神经（
optic nerve
）
。


前脑


头部外胚层

壁

色素层


初级视泡

神经层


视泡

晶状体


晶状


晶状体
体泡

基板



(A)4mm
胚胎







(B) 4.5mm
胚胎










(C) 5mm
胚胎









(D) 7mm
胚胎



图
9-12
脊椎动物眼的发育。


(A)
视泡从脑中突出，并接触外胚层；< br>(B
、
C)
当视泡产生绉褶，晶状体基板发育为晶状

体泡时 ，外面覆盖的外胚层分化为晶状体细胞；
(C)
随着晶状体泡内凹，视泡变为神经



视网膜和色素视网膜；

( D)
晶状体泡将外胚层诱导为角膜。
（自

Mann,1964
）




外成神

经细胞层




内成神


经细胞层

感光细胞的

视杆和视锥

感光细胞体

外网织层

双极神经细胞层

内网织层

神经节细胞层

视神经纤维


光线









神经节细胞

(A)














(B)














(C)
图
9-13
人类视网膜的发育。视网膜神经元在发育中分化为不同的功能层。

(A
、
B)
视网膜内的成神经细胞开始分离；
(C)
视网膜中的主要神经元通路。< br>光线在被
感光细胞吸收前穿过多层神经元。
感光细胞轴突与双极神经元形成突触，
将冲动传输
到神经节细胞，再由神经节轴突形成的视神经传入大脑。
（自
Gilbe rt,2000
）

2
．神经视网膜的分化

与大脑和小脑 类似，
神经视网膜也是由不同类型的神经元分层排列所构成
（图
9-13
）< br>，
其中包括光敏和色敏感光细胞（视杆细胞和视锥细胞，
rod cell and cone cell
）
、神经节细胞
胞体以及将刺激从视锥和视杆细胞传向神经节细胞 的双极中间神经元。另外，大量米勒细
胞（放射状胶质细胞）
、无长突神经细胞（
am acrine neuron
）
、水平细胞（
horizontal neuron
）
等。


147
视网膜的发育与转录因子
Pax6
有很大的关系。
Pax6
在前脑的许多细胞中表达，它似
乎 是所有感光细胞形成所必需的一种因子，对眼的发育起着决定作用。如果将小鼠
pax6
基因插 入到果蝇基因组并随机激活，
结果果蝇的眼正是由那些表达小鼠
pax6
基因的细胞形
成（
Halder et al., 1995
）
。在小类和小鼠中，
pax6
杂合子双眼较小，而隐性纯合子中，眼不
能发育（
Jordan et al., 1992; Quiring et al., 1994
）
。


晶状体泡腔




晶状体

(A )














上皮








(B)




初级晶状体纤维伸长



前晶状体

上皮



赤道区


初级晶

(C )













状体纤维









(D)




次级晶状体纤维

前晶状体被膜









(E )




后晶状体被膜

次级晶状体纤维


初级晶状体纤维

图
9-14
晶状体细胞的分化

(A)
晶状体泡；
(B)
内层细胞变长，
形成初级晶状体纤维；
( C)
晶状体蛋白填充初级晶状体
纤维细胞；
(D)
从前晶状体上皮分化出新的 晶状体细胞；
(E)
随着晶状体的生长，分化出
新的晶状体纤维，这些细胞的细胞核退 化。
（自
Paton and Craig,1974
）

3
．晶状体和角膜的分化

在晶状体板向晶状体的发育过程中，
逐渐 凹陷形成晶状体泡，
并与其外面新覆盖的外
胚层接触
（图
9-12D
）
，
将该外胚层诱导为透明的角膜。
在眼的发育中，
物理因素也起着重
要作用，如眼内液压是确保角膜能正确弯曲的重要因素，使经过角膜的光线能聚焦在视网
膜上。

晶状体组织向能够折射光线的透明结构的分化，
涉及到细胞结构和形状的变化以及晶
状体特异蛋白即晶体蛋白的合成（图
9-14
）
。在分化过程中，晶状体泡后的细胞 变长，并
在神经视网膜的影响下，形成初级晶状体纤维。在初级晶状体纤维成长的同时，细胞内合
成大量的晶状体蛋白，使晶状体蛋白充满整个细胞，并挤出细胞核。随着初级晶状体纤维

148
的不断生长，最终充满晶状体泡两层细胞之间的空间。

晶状体泡祖 先细胞为一群胚性上皮细胞，
具有持续的分裂能力。
这些细胞在晶状体赤
道区域不断地 分裂，
添加到后面部分，
并伸长分化为次级晶状体纤维细胞
（图
9-14D< br>）
。
最
终，初级和次级晶状体纤维细胞在晶状体内逐步伸长，填充全部晶状体， 而覆盖于赤道区
前方的细胞为始终保持分裂能力的晶状体上皮细胞。

直接位于晶状体 前方的为一具有色素的肌肉细胞，称为虹膜（
iris
）
，它可以控制瞳孔
的 大小，并决定着眼的颜色。与其它肌肉组织不同的是，虹膜并不来源于中胚层细胞，而
是来源于外胚层细 胞，它是由视杯的边缘围绕晶状体而形成。

三、神经嵴的发育

（一）神经嵴

神经嵴（
neural
crest
）细胞 起源于神经管背部区域，在神经管将要完全闭合时，沿着
原来神经板的左右两侧从背部神经外胚层形成神 经嵴。如果将鹌鹑的神经板移植到鸡的非
神经外胚层中，可诱导神经嵴细胞的形成，它们有一些来源于预 定神经板细胞，有一些来
源于预定上皮细胞（
Mancilla and Mayor, 19 96
）
。这些神经嵴细胞广泛迁移，产生多种多样
的分化细胞类型，包括（
1
）感觉神经元和胶质细胞、交感神经元、副交感神经系统细胞；
（
2
）肾上腺 髓质细胞；
（
3
）上皮色素细胞和（
4
）头部骨骼和结缔组织细胞。 神经嵴细胞
的发育命运取决于它们迁移情况和所处的位置。神经嵴可以分为
4
个主要功 能域（有所重
叠）
：

（
1
）头区神经嵴。这部分神经嵴细 胞经背侧面迁移，形成的间充质细胞可分化为软
骨、
骨、
脑神经、
胶质细胞以 及面部结缔组织。
该部分神经嵴细胞也能迁入咽囊
（
pharyngral
pouch
）
，形成胸腺细胞、成牙本质细胞（
odontoblast
）以 及肉耳和颌软骨。

（
2
）躯干神经嵴。在该部分中，变为黑色素细胞（melanocyte
）的神经嵴细胞沿背侧
面迁移到外胚层，并继续迁移至腹中线。但是 ，该部分的大多数神经嵴细胞沿腹侧面通过
每一骨环
（
scleroteme
）
的前半部分进行迁移，
其中有些细胞停留在骨环中，
形成背根神经
节，有些 细胞继续向侧面迁移，形成交感神经节、肾上腺髓质和环绕主动脉的神经簇。

（
3< br>）
迷走区和骶区神经嵴。
该部分神经嵴细胞分化为肠副交感神经节
（
P omer anz et al.,
1991
）
。在鸡中迷走区神经嵴位于
1-7
体节的对侧，而骶区神经嵴位于第
28
体节之后。

（
4
）心神经嵴。位于头区神经嵴和躯干区神经嵴之间。有证据表明，在鸡胚中，该
神经嵴细胞 存在于第
1
至第
3
体节，
与迷走区神经嵴前面的部分重叠
（
Kirby 1987; Kirby and
Waldo,
1990
）
。它们可发育成黑色素细胞、神经元、软骨细胞和结缔组织细胞等。另外，
该区域的神经嵴细胞 形成整个大动脉的肌肉结缔组织壁，和分离肺循环与主动脉的隔膜
（
Le Lievre and Le Douarin, 1975
）
。



149
（二）躯干区神经嵴

1
．躯干区神经嵴细胞的迁移途径

躯干区神经嵴是一个发育中的过渡结构< br>（图
9-2
）
，
它的细胞在神经管封闭后要分散到
其它部位， 分化为各种类型的细胞。躯干区神经嵴细胞的迁移途径主要有两条，即背侧面
迁移和腹面迁移途径（图< br>9-15
）
，祖先黑色素细胞主要通过第一种途径迁移，而其它神经
嵴细胞则主 要由第二种途径迁移。














2
．神经嵴的迁移机制

任何迁移的细胞都面临了
3
个问题 ，
迁移是如何开始的？是如何识别迁移途径的？迁
移目的地有何特异信号以及迁移是如何结束的 ？

神经嵴细胞的迁移与一种转录因子，
即
Slug
蛋白有关，神经嵴细胞在迁移前能合成这
种因子。
Slug
mRNA
的反义寡核苷酸能阻碍神经嵴细胞的迁移
（
Nieto et al., 1 994
）
。
另一个
与启动神经嵴细胞迁移有关的因子是
N-
粘着蛋白
（
N-cadherin
）
。
N-
粘着蛋白开始分 布于神
经嵴细胞的表面，在细胞开始迁移时，含量降低，在迁移过程中完全消失，但当神经嵴细
胞开始形成背根和交感神经节时，又开始表达该蛋白（
Takeichi,
1988;
Akitaya
and
Bronner-Fraser, 1992
）
。

神经嵴细胞所采取的迁移途径是由细胞外基质控制的
（
Newgreen et al., 1986
）
。
有一种

150
表皮

神经管

皮生肌节

生骨节

脊索

主动脉

前

口端

后

体节

途径
2
：
细胞沿表皮和
皮生肌节之间向背侧
面迁移

尾端

途径
1
：
细胞通过前生
骨节向副腹侧迁移

图
9-15
鸡胚神经嵴细胞在躯干中的迁移途径。

途径
1
：
细胞通过前生骨节向副腹侧迁移。
这些细胞形成交感神经节、
副交感神经 节、
肾上腺髓质细胞和背根神经节；途径
2
：细胞沿表皮和皮生肌节之间向背侧面迁移 。
这些细胞变为黑色素形成细胞。
（自
Gilbert,2000
）


蝾螈突变体，其神经嵴细胞可以形成，但不能迁移，如果将野生型胚胎的神经嵴细胞移植到突变胚胎中，神经嵴细胞也不能迁移，但反过来，将突变型胚胎的神经嵴细胞移植到野
生型胚胎中 ，神经嵴细胞可按正常途径迁移（
Spieth and Keller, 1984
）
。因此，这种突变细
胞不能迁移的原因在于细胞迁移的环境，
而不在于细胞本身。
L ?
fberg
等
（
1989
）
发现在细
胞外基质中 含有
2
种调控神经嵴细胞迁移的候选关键成份，一种是花生凝集素（
peanut < br>agglutinin
）受体，它能与糖蛋白中的特定糖基结合。如果将鸡胚用花生凝集素处理， 神经
嵴细胞可以相同的速度迁入体节的前后两半部分（
Krull et al., 1995
）
。另一组分是一种
Eph
相关的受体酪氨酸激酶，它具有引导轴突的作用， 同时，它的表达与排斥神经嵴细胞的菱
脑节有关（
Weinstein et al.,1996
）
。

3
．躯干神经嵴细胞的发育潜能

（
1
）躯干神经嵴细胞发育多能性的证据




躯干神经嵴细胞的一个显著特性就是其
发育的多能性，一种神经嵴细胞能产生多种不同的细胞类 型。例如，来源于迷走区神经嵴
的副交感神经元，
能产生乙酰胆碱作为神经递质，
因此 为胆碱能神经元
（
cholinergic neuron
）
；
来源 于胸神经嵴细胞的交感神经元却产生去甲肾上腺素，为肾上腺素能神经元（
adrenegic
neuron
）
。
但是如果将鸡胚的颈神经嵴和胸神经嵴相互移植，
则以前 的胸神经嵴细胞形成胆
碱能的副交感神经节（
Le Douarin et al., 197 5
）
。
Kahn
等（
1980
）发现迁移前的胸神经嵴细< br>胞和迷走区神经嵴细胞都具有合成乙酰胆碱和去甲肾上腺素的酶系，所以，胸神经嵴细胞
被植入颈 部后，能够发育成胆碱能神经元，同样，迷走区神经嵴细胞被植入胸部后，也能
发育为肾上腺素能神经元 。

Bronner-Fraser
和
Fraser
（
19 88
）
通过细胞追踪实验发现一些离开神经嵴的单个细胞是
多能的。他们将荧光标记分 子注射到仍处于神经管上方的神经嵴细胞中，然后观察这些标
记细胞迁移后的分化情况，
结果单 个神经嵴细胞分裂所形成的子细胞可分化为感觉神经元、
色素细胞、肾上腺髓质细胞和胶质细胞（图9-16
）
。另外，也有人发现只有部分神经嵴细
胞有多能性，而另一些神经嵴细 胞只有限定发育命运（
Stemple and Anderson, 1992
）
。

（
2
）躯干神经嵴细胞限定发育潜能的证据




有些神经嵴细胞的发育命运的决定比
较早，在它们迁移的过程中就被决定了，并且其发育潜能受 神经嵴年龄的影响。鸡胚中迁
移最早的躯干神经嵴细胞，可以分化为多种细胞类型，如色素细胞、神经元 以及肾上腺细
胞等，而迁移较晚的细胞大多数只能形成黑色素细胞。事实上，迁移较晚的神经嵴细胞在< br>它们进入背侧向迁移途径前，
似乎已经被决定为黑色素细胞了
（
Erickso n and Coins, 1995
）
。
有证据表明，甚至一些较早迁移的细胞，也 有发育潜能的限制。一些研究者（
Sieber-Blum
and Sieber, 1984; Stocker et al., 1991; Weston et al.,1991
）发现相当数量的神经嵴细胞只能形
成少数几种细胞类型。
Le D ouarin
和
Smith
（
1988
）
通过移植实验也发 现许多形成背根感觉
神经元的神经嵴细胞缺少形成运动神经元的潜能。

这些限定了发 育潜能的细胞，在分化时，可能有对不同生长因子的需求。如指定为背
根神经节细胞的祖先细胞可能需要 由神经管产生的一种脑源神经营养性因子
（
brain-derived
neurotrophic factor, BDNF
）
。如果小鼠胚胎中剔除BDNF
基因，则鼠胚中缺少背根神经节，
但运动神经元并不受影响（
Ernfo rs et al., 1994; Jones et al, 1994
）
。指定为形成交感神经节的

151
神经嵴细胞分化时 不需要
BDNF
，
但它们需要碱性成纤维细胞生长因子
（
bFGF< br>）
和胶质神
经营养因子。


注射实验
1
注射实验
2
荧光葡聚糖

黑色素细胞

背根神经节

注射实验
1
注射实验
2










神经嵴

腹根神经膜细胞

交感神经节

肾上腺髓质

(A)





































(B)
图
9-16
躯干神经嵴细胞的发育多能性。

将荧光葡聚糖标记的单个神经嵴细胞注射到神经嵴中 ，其后代细胞也含有一定的荧
光标记分子。
(A)
在神经嵴细胞开始迁移之前注射标记 细胞；
(B)
两天之后，
带有标记
的神经嵴细胞的分布。
（自
Lumsden,1988
）


4
．神经嵴细胞的终分化

神经嵴细胞的终分化很大程度上是由细胞的发育环 境所控制的。
迁入肾上腺髓质中鸡
躯干神经嵴细胞可以向两个方向分化，如果有成骨细胞蛋白< br>7
（
BMP
7
）存在，可分化为
肾上腺素分泌细胞（
V
arley et al., 1995
）
；如果这些细胞处于糖皮质激素的环境中，则形成
肾上腺髓质细 胞（图
9-17
）
（
Anderson and Axel, 1986
）
。

（三）头区神经嵴

1
．头区神经嵴的迁移途径

面部组织大多数由头区神经嵴细胞发育而来。后 脑沿前后轴分为多个菱脑节
（
rhombomere
）
，鸡胚脑区神经嵴细胞 的迁移与它们所起源的菱脑节有关。这些神经嵴细
胞主要有三种迁移途径（图
9-18
）
（
Lumsden and Guthrie, 1991
）
：
（
1
）起源于菱脑２（
r
２）
的细胞迁移到第
1
咽囊 ，也能形成三叉神经节和额鼻突（
frontonasal process
）
；（
2
）起源于
r4
的细胞迁移到第
2
咽囊，
也 能形成膝神经节和前庭听神经节；
（
3
）
起源于
r6
的细胞 迁入
第
3
和第
4
咽囊形成胸腺、甲状旁腺、甲状腺以及迷走神经节和 舌咽神经节。菱脑
3
和菱
脑
5
的神经嵴细胞不通过其周围的中胚层迁 移，但是它们要么进入程序性死亡，要么加入
到其两侧的神经嵴细胞流（
Graham et al., 1993; Graham et al., 1994
）
。


152


















bFGF
NGF
感受细胞

NGF
抑制对糖皮质
激素的反应

交感神经元

多能神

经嵴细胞

双能神

经嵴细胞

糖皮质激素

抑制神
经分化

糖皮质激素

促进嗜铬特异
酶的合成

祖先嗜铬细胞

嗜铬细胞

（肾上腺髓质细胞）


图
9-17
一个指定为肾上腺髓质细胞或交感神经元的神经嵴细胞的终分化。

糖皮质激素可能在 两种分化途径中都发挥了作用。
首先，
它能抑制交感神经元分化促进因
子的活性；其次 ，它能肾上腺细胞特异酶的合成。处于碱性成纤维细胞生长因子（
bFGF
）
和神经生 长因子（
NGF
）的细胞分化为交感神经元。
（自
Gilbert,2000
）

哺乳动物胚胎中，脑区神经嵴细胞在神经管封闭前就开始迁移（
Tan and Morriss-Kay,
1985
）
，这些细胞形成面部间充质（
Johnston et al., 1985
）
。起源于前脑和中脑的细胞形成鼻
突、喉凸和第一咽囊间充质。起源于后脑 区的细胞形成第二咽囊间充质，进而形成镫骨和
面部软骨（图
9-18B
）
。

头区神经嵴细胞的迁移途径的特异性及发育命运的决定涉及到一系列的基因。
Chi saka
和
Capecchi
（
1991
）
剔除小鼠
Hoxa-3
基因后，
发现胸腺、
甲状旁腺缺失或发育不全，
颈椎
缩短，主心血管畸形。如果剔除
Hoxb-1
基因，则细胞的迁移途径和面部神经的形成受到< br>影响（
Goddard et al., 1996
）
。

2
．头区神经嵴细胞的发育潜能

神经嵴细胞虽然有一定的发育多能性，但并不是所有神经嵴细胞的发育潜能都是相同
的。脑区神经嵴细胞与躯干部细胞的发育潜力就不相同 。如只有脑区神经嵴细胞才能形成
头部软骨。如果将脑区神经嵴细胞移植到躯干部，则可参与躯干部软骨 的形成，而在正常
情况下躯干部软骨并不是由神经嵴细胞发育而成。

Baroffi o
等（
1991
）发现体外培养的鸡或鹌鹑神经嵴细胞是一个不均一的细胞群，其中一些细胞具有多能性，
可以分化为多种类型的细胞，
而另一些细胞有分化能力十分有限。



153
(A)
菱

神经管

脑

r4
r5
节

r6

神经节

IX
和
X
(B)
面部软骨







锤骨

砧骨

1
1
3
2
咽囊
III
迁移的神
经嵴细胞

神经节

VII
和
VIII
咽囊
II
舌骨

甲状软骨

环状软骨

气管环

镫骨

茎突

4
4
(C)
迁移的神
经嵴细胞

神经管

动脉干

心球

降主动脉

脐肠动脉

脐动脉


图
9-18
哺乳动物头部神经嵴细胞的迁移。

(A)
鼠第
4
～
6
菱脑节的颅神经嵴细胞主要迁移到咽弓，也有 少量细胞迁移后形成颅神经节；

(B)
神经嵴的外胚层间质细胞在人类面部形成的结 构。标有数字（
1,2,3,4
）的为咽囊的软骨，
1
、
2
和
3
分别表示第
I
、
II
和第
III
咽囊 ，
4
表示第
IV
和第
VI
咽囊，有点的区域为由头部神经嵴前段形成的面部骨骼；
(C)
主动脉和肺静脉间隔的形成。
人类后脑神经嵴细 胞在妊娠第五
周到第
4
和第
6
咽弓，并进入动脉干形成这一间隔。
（自
Gilbert,1997
）



第二节


表皮及其衍生物的发育

一、表皮细胞的起源

神经胚形成后，覆盖于胚胎上的细胞形成预定的表皮。起初，该 组织厚度只有一层细
胞，但在多数脊椎动物中，很快变为一个
2
层结构。外层形成胎皮 （
periderm
）
，胎皮只是
临时性的保护结构，
在真正的上皮 形成之后，它自行脱落。
内层称为基底层
（
basal layer
）
，
该层细胞为一胚性上皮细胞层，是所有表皮的细胞来源（图
9-19
）
。 由基底层又分离其外
侧的一层细胞，称为棘层（
spinous
layer
）
，该两层细胞一起被称为生发层或马尔皮基氏层

154
（
Malpighian layer
）
。
生发层 细胞分
裂后，又形成其外测的颗粒层
（
granular layer
），其中含有角蛋白
颗粒。与保留在生发层中的细胞不
增厚的质膜

角蛋白

角质层

过度型细胞

一样，颗粒层细胞不再分裂，而是
角蛋白颗粒

分化为皮肤细胞或角质形成细 胞
（
keratinocyte
）
。随着胞龄的增加，
颗粒层细胞不 断向外推移，而形成
角质层
（
cornified layer
）
，
其细胞变
为扁平状，细胞内有大量的角蛋白
颗粒，细胞核被推向细胞的一侧。
角质层的深度变异较大，
通常为
10
到
30
个细胞厚。
幼体 出生以后，
旧
的角质层细胞脱落，代之以从颗粒
层新形成的角质层细胞。在整个一生中，角质层细胞不断地处于更新
之中（如人每天脱落的角质细胞大
约有
1.5g
）
，
新细胞的最终来源为生
发层细胞的分裂。由神经嵴细胞形
成的色 素细胞也停留在生发层中，
并在此处将它们的色素囊
（黑色素）
转移到形成中的角质形 成细胞。

颗粒层

棘层

基底层

基板

黑色素细胞


图
9-19
人类皮肤分层示意图。

基底层细胞具有分裂能力，
而外层完全角质化的细胞 为死
细胞，
并最终脱落。
角质化细胞中的色素来源于基底层内
的成黑色素细胞 的黑色体。
（
Montagna and Parakkal,1974
）

皮肤的发育与两种生长因子
密切相关。一种是
TGF-
α
（
transforming growth factor-
α
）
，它是在基底细胞中 合成的，合成
后又刺激基底细胞自身的分裂，因此它是一种自分泌发生因子（
autocrin e growth factor
）
。
另一种生长因子为
KGF
（< br>keratinocyte growth factor
，
也称为成纤维细胞生长因子
7
，
FGF7
）
，
由真皮下的成纤维细胞合成，具有调控基 底细胞分裂的作用。如将
KGF
基因与角蛋白启
动子连接后转入小鼠中，
KG F
可变为自分泌生长因子，
其结果是该转基因鼠的皮肤比正常
的要厚，宽松下垂，基底 细胞多，无毛囊（
Guo et al., 1993
）
。

二、表皮衍生物

汗腺及表皮衍生物是由表皮和真皮在特异位点的相互作用而形成的。
毛囊形成的第一
步是表皮基底层细胞聚集于一特定部位，随后，基底细胞伸长、分裂并沉入真皮 中。真皮
细胞对此的反应是在侵入的表皮细胞下形成一个小结（真皮乳头，
dermal pa pilla
）
，
该真皮
乳头可刺激基底干细胞更快地分裂，
产生的细 胞分化形成角质化的毛干
（
hair shaft
）
（
Hardy,
1992; Miller et al., 1993
）
。原先位于表皮细胞中的成黑色素细胞侵入真皮后，分化为黑色素

155
细胞，并将色素转移到毛干（图
9-20
）
。与此同时，在 毛囊的一侧形成两个隆起，下面的
一个由具分裂能力的干细胞组成，当毛干脱落后，就由该处的细胞分裂 后形成新的毛干
（
Cotsarelis
et
al.,
199 0
）
。上面的一个隆起形成皮脂腺。人类胚胎最初的毛发称为胎毛
（
lanu go
）
，通常在婴儿出生后脱落，全部或部分被短丝状的毫毛（
vellus
）所替代。

除毛发以外，表皮衍生物还有羽毛、鳞片以及汗腺等，它们的形成与毛发相似，也 是
由真皮和表皮的相似作用所形成。



(A)









(B)









(C)

















(D)

毛发

上皮外胚层

形成中的毛管




毛尖

凝聚

真皮


间充质

间充质

皮脂腺

真皮乳头



含有毛囊干
细胞的球泡




图
9-20
人类胎儿皮肤毛囊的发育


(A)
基底上皮细胞稍稍陷入真皮，形成柱形泡状结构；
(B)
上皮细胞继续增殖，真





皮间充质细胞聚集于初级毛芽的基部；
(C)在伸长的毛芽中形成毛干；
(D)
从毛根
中伸出角质化毛干，由副芽形成皮脂腺， 其下面的区域中含有能再次形成毛发的
毛囊干细胞。
（自
Hardy,1992; Mullwe et al.,1993
）

第三节


中胚层与器官形成

神经胚期，中胚层可以分为
5
个区域。第一个区 域为脊索中胚层，形成脊索，其主要
功能为诱导神经管的形成和建立前
-
后体轴。第二个区域为体节背中胚层，
由该区域中胚层
细胞形成体节。第三个区域为居间中胚层，形 成泌尿系统和生殖管。第四个区域为侧板中
胚层，由它形成心脏、血管、血细胞以及胚外结构等。第五个 区域为头中胚层，由它形成
一些结缔组织和面部的肌肉系统。

一、脊索和体节的分化

1
．轴旁中胚层（
paraxial mesoderm
）

原肠作用的主要任务之一就是形成内胚层和外胚层之间的中胚层 。
脊索形成后
（见第

156