汤圆皮的详细做法cblC型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的临床与...-中华医学会

2021年1月19日发(作者：康恺)
cblC
型甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的临床与实验
室研究进展


一、简介

甲基丙二酸尿症是先天性有机酸代谢病中最常见的类型，
甲基丙二酸尿症合
并同型半胱氨酸血症是我国甲基丙二酸尿症患者的主要生化表型，
cblC
缺陷是导
致甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症的主要病因，
也是最常见的钴胺素代 谢
障碍性疾病
[1-3]
。国内研究资料证实，临床发现的甲基丙二酸尿症患者中80%
以
上为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症
[4-6]
。患者临 床表型复杂，早发型患
者中约
50%
于新生儿期出现喂养困难、惊厥、贫血等异常[4, 6, 7]
，晚发型患者以神
经精神损害为主，临床表型更为复杂
[8- 11]
。

cblC
蛋白分子量约
31.7
kDa
，由
MMACHC
基因编码，
MMACHC
基因位于染
色体
1p34.1
，由四个外显子组成，基因全长约
10.8
kb
，编码组成
cblC
蛋白的
282
个氨基酸序列，
国内外已报道多种基因突变，
并发现基因型与临床表型有一定相
关性
[1, 12]
。


二、代谢途径

遗传性甲基丙二酸尿症的病因包括甲基丙二酰辅酶
A
变位酶缺陷及其辅酶
钴胺素（维生素
B
12
）代谢缺陷两类，迄今已发现7
种亚型，均为常染色体隐性
遗传
[12]
（表
1
）。
5
种钴胺素代谢障碍中
2
种为腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体
钴胺素 还原酶缺乏（
cblA
）和钴胺素腺苷转移酶缺乏（
cblB
），
3
种为胞浆和溶
酶体钴胺素代谢异常所致羟基钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷
（
c blC
、
cblD
、
cblF
）
[13, 14]
。
cblA
和
cblB
型患者仅患有甲基丙二酸尿症，
cblC、
cblD
、
cblF
型患者生
化表型为甲基丙二酸尿症合并同 型半胱氨酸血症
[14]
。
MMACHC
基因突变导致
cblC蛋白功能缺陷，氰钴胺的还原脱氰反应中断，腺苷钴胺素及甲基钴胺素合
成障碍，机体内甲基丙二酸 及同型半胱氨酸蓄积，蛋氨酸降低
[15]
。


表
1
导致甲基丙二酸尿症的蛋白缺陷、基因缺陷及生化表型

蛋白缺陷类型

基因名称

基因位置

生化表型

甲基丙二酰辅酶
A
变位酶



完全缺陷

部分缺陷

MUT
0

MUT
-

6p21
6p21
单独甲基丙二酸尿症

单独甲基丙二酸尿症

钴胺素代谢障碍









腺苷钴胺素合成缺陷




cblA
cblB
MMAA
MMAB
4q31.1-q31.2
单独甲基丙二酸尿症

12q24
单独甲基丙二酸尿症

单独甲基丙二酸尿症

cblD- variant 2
MMADHC
2q23.2
胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常




cblC
cblD
cblF
MMACHC
1p34.1
MMADHC
2q23.2
LMBRD1
6q13
甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症

甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症

甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症


三、临床表现及实验室特点

cblC
缺陷患者生化表型为甲基丙二酸尿症合 并同型半胱氨酸血症，
患者临床
表现复杂，
个体差异很大，
发病年龄从新生儿 期至成人期，
轻型患者可能终生不
发病
[3]
。

一些患儿 在胎儿期已经存在发育异常，
表现为宫内发育迟滞、
面部畸形、
先
天性心脏病 ，
扩张性心肌病等，
可能与胚胎持续高浓度的甲基丙二酸、
同型半胱
氨酸对发 育中的神经、心血管的损伤有关
[16, 17]
。

（一）早发型

患儿于
1
岁内发病，临床表现复杂，表现为以神经系统损害为主的多系统损
害 ，可累及脑、脊髓、眼、血液、肾脏、肝脏、胃肠道、心脏、肺、皮肤、粘膜、
毛发。
与单独甲 基丙二酸尿症相比，
cblC
缺陷患者的婴儿期表现比较轻
[3]
。
但是，
新生儿期发病的患者病情危重，神经系统损害严重，死亡率、致残率很高
[4]
。患
儿常有轻微面部表观异常（长颅、高前额、宽大的低位耳、平人中）
[18]
。< br>
1
．神经系统损害：精神萎靡、嗜睡、易激惹、共济失调、肌张力低下、发
育 延迟、小头畸形、惊厥、脑积水

[3, 8, 19]
。患者在疾病早期头颅
MRI
可见典型改
变，如脑积水、不同程度的脑萎缩、白质异常、基底节损害
[3, 20]
。脑白质脱髓鞘
改变是患者的主要病理表现，随着疾病进展出现严重的白质缺失或髓鞘化 延迟
[21]
。脑积水的发生机制不明，
Sharma
曾报道
1例
cblC
缺陷患儿尸检发现肌小动脉
纤维内膜斑块形成及局造性坏死，
认为可能是高同型半胱氨酸对血管壁的毒性损
害所致
[20]
。

2
．视力损害：如视力低下、眼球震颤、眼球不自主活动，一些患者逐渐进
展为视网膜疾病及视神 经萎缩，严重者失明
[3, 16]
。

3
．肾脏损害：溶血尿毒综 合征是早发型
cblC
缺陷较常见的合并症，一些患
者合并节段性肾小球硬化、类似特 发性肾小球疾病及血栓性微血管病
[22, 23]
。

4
．血液异 常：非退行性巨幼细胞贫血、血小板减少、全血细胞减少、巨噬
细胞活化综合征
[3]
。

5
．胃肠道症状：如呕吐、腹泻、便秘、舌炎、口腔炎、萎缩性胃炎、蛋白
丢失性肠病
[3]
。

6
．循环系统症状：一些患者合并先天性心 脏病、心肌病、肺动脉高压、婴
儿类支气管炎样症状
[3, 17]
。
7
．其他：一些患者合并皮肤粘膜损害，在严重营养不良时可能合并皮肤肢
端皮炎样皮疹等
[24]
。重症患儿常合并多器官损害、营养不良、高氨血症、酮症
酸中毒，易被误诊 为败血症
[25]
。

（二）晚发型

可于
1岁至成年发病，近年来国内外报告了很多青少年至成年发病的病例，
我国报道的最晚发病的
cblC
缺陷患者于
40
岁出现神经精神异常
[26]
。
患 者临床表现
较早发型更为复杂，
诊断困难，
但经治疗后多数预后较好。
轻型患 者可能终生不
发病
[16]
，或仅表现为学习困难、情绪异常等。

1
．神经精神异常：进行性智力运动倒退、行为异常、精神障碍是晚发型患
者较常见的表现，一 些患者合并周围神经系统病变、锥体外系损害
[21]
，病理改
变以脑、脊髓多灶性脱 髓鞘为特征，头颅
MRI
可见脑室周围白质异常、脑萎缩、
脑室扩张、脊髓萎缩等异常
[3]
，类似亚急性联合变性、多发性硬化、免疫性脱髓
鞘性神经病
[21]
。

2
．肾脏症状：如血尿、蛋白尿、遗尿、慢性血栓性微血管病肾损害，如 果
不能及时治疗，逐渐进展为终末期肾病
[25, 27]
。

3< br>．其他：一些患者合并马凡综合征样症状、脊柱脊髓梗死、贫血、血栓栓
塞性疾病等
[2 8, 29]
。


四、分子遗传学研究进展

2006
年
Lerner-Ellis
[12]
等学者首次明确了< br>MMACHC
基因突变是导致
cblC
缺陷
的病因，至今国内外已报道 了
50
余种
MMACHC
基因突变类型，并发现基因型与
临床表型及 人种有一定相关性
[1, 6, 16]
。

Chantal
F.
Morel
曾对
37
例
MMACHC
基因缺陷患儿进行研究 ，其中
25
例早发
型患儿多于
6
个月内发病，最常见的突变类型为< br>c.271dupA
（
p.R91KfsX14
）、
c.331C>T
（
p.R111X
）
[30]
。
12
例晚发型患儿 中
9
例存在急性神经症状，最常见的
基因突变为
c.394C>T
纯 合突变。
c.331C>T
突变主要见于阿卡迪亚人及法国
-
加拿
大 混血儿。
c.394C>T
（
p.R132X
）突变在
Asiati c-Indian
、巴基斯坦人、中东地区、
意大利及葡萄牙人中较常见
[30, < br>31]
。
c.271dupA
在南欧早发型患儿中常见
[32]
。
c.616C>T
错义突变在土耳其人中报道较多
[33]
。
c .394 C>T
（
p.R132X
）
和
c.482 G>A
（
p.R161Q
）
纯合突变较常见于晚发型。
c.394 C>T
、
c.347 T>C
、
c.440 G>C
、
c.482
G>A
及
c.271dupA
导致的 杂合突变患儿临床表现较轻
[12, 16, 30]
。基因突变的人群差
异可能与方 舟效应及遗传漂变有关。
RNA
稳定性或蛋白质的残余功能的不同也
都可以导致表型的 不同。
此外，
遗传变异的背景、
环境及饮食因素也可以导致携
带两种完全相同 突变个体间的表型差异
[30]
。

我国患者
MMACHC
基因突变谱与国外报道有所不同，
Liu
等曾对
79
例中国
cblC
缺陷患者进行分析，
c.609G>A
突变的发生率最高
（
48.1 %
）
，
其次为
c.80A>G
、
c.609G>A
及
c.658_660delAAG
，可能与方舟效应有关
[1]
。韩连书等 对
12
例甲基丙
二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患儿进行研究，
7
例
MMACHC
基因存在
c.609G>A
纯合突变
[6]
。 我院
31
例早发型
cblC
缺陷患者中
25
例（
8 0.6%
）存在
c.609G>A
突变
[12, 16, 30]
， 提示
c.609G>A
可能为中国早发型
cblC
缺陷患儿的热点突变。


五、病理生理机制

国内外对
cblC
缺陷病理生理机制的研究仍处于探索阶段，
可能是多种机制的
协同作用导致脑及多脏器损伤，如 ：有毒物质的蓄积、生理产物不足、线粒体能
量代谢障碍等。
cblC
缺陷的致病机制 可能为以下三方面：


1.
甲基丙二酸的神经毒性损伤
[20]
：甲基丙二酸及其代谢产物不但在急性脑
病时导致神经功能减退，
也存在慢性神经毒性 作用，
并导致线粒体能量代谢障碍。
“
二元酸俘获假说
”
提出血脑屏 障功能缺陷导致脑内大量蓄积的二元酸无法通过
血脑屏障被清除，
甲基丙二酸被优先储存在中枢 神经系统，
进而导致神经系统损
伤
[34]
。甲基丙二酸可能也存在肾毒性， 引起蛋白尿、肾小管损伤、近端肾小管
的转运功能损害
[27, 34]
。

2.
同型半胱氨酸的直接神经毒性及其血管内皮细胞损伤：与其他病因导致
的严重高 同型半胱氨酸血症类似，
cblC
缺陷患者体内持续高浓度同型半胱氨酸可
导致认知缺 陷、痴呆、阿尔兹海默病、帕金森病、动脉粥样硬化性血管损伤及多
脏器损害
[35]
。已知同型半胱氨酸毒性作用的机制包括：脑血液循环缺血导致神
经退行性变、
脑白质损伤及及 阴性梗死，
直接毒性作用导致细胞死亡，
启动细胞
凋亡级联反应及
tau蛋白和
β
淀粉样蛋白的磷酸化，
干预
DNA
损伤修复，
刺激内质
网的应激反应，
增加淀粉样蛋白
APP
的表达或通过甲基化过程水解 生成淀粉样蛋
白
B
。
持续高浓度的同型半胱氨酸导致活性氧增加，
刺 激凝血因子
XII
及
V
的上调，
刺激炎症反应及脂质过氧化，血管平 滑肌增生，导致动脉粥样硬化疾病
[3, 35, 36]
。

3.
蛋氨酸缺乏导致甲基化异常，甲基供体
S-
腺苷蛋氨酸合成缺陷：甲基化
是合成核酸 、
神经递质、
调控基因表达、
修饰蛋白功能必不可少的代谢过程，
cblC< br>缺陷患者蛋氨酸缺乏可导致许多化合物的甲基化不足，
同时由于高同型半胱氨酸
及
S-
腺苷同型半胱氨酸对甲基转移酶的抑制作用，
加重甲基化缺陷
[37]
。
在胚胎器
官形成时期，
DNA
及蛋白的甲基化障碍将影响基因表达及心、< br>脑等脏器发育
[3, 37,
38]
。持续低蛋氨酸血症造成小动脉损伤，导 致生长发育迟缓、神经系统损害、皮
肤黏膜损害及眼部异常
[16, 39, 40]
。


六、诊断

cblC
缺陷患者发病年 龄各异，症状复杂，缺乏特异性，临床诊断困难，必须
依赖尿液及血液代谢分析才能获得诊断。对于各个 年龄不明原因的神经精神障
碍、多脏器损害、贫血、家族史异常的患儿，应及早进行代谢调查，鉴别诊断 。

1.
尿液有机酸分析：气相色谱质谱联用分析技术是国内外筛查及诊断甲基丙二酸尿症的主要手段
[41,
42]
，患者尿液中甲基丙二酸及其代谢产物浓 度常显著
增高，经治疗后降低。

2.
血浆及尿液总同型半胱氨酸浓度检测 ：可采用免疫荧光偏振法、高效液
相法或循环酶法进行定量测定，
目前的氨基酸分析或串联质谱 分析技术尚不能检
测血液或尿液中总同型半胱氨酸浓度
[43, 44]
。
c blC
缺陷患者血浆及尿液总同型半胱
氨酸浓度显著增高，
而单独甲基丙二酸尿症患者 血浆及尿液总同型半胱氨酸浓度
正常
[5]
。

3.
血液 氨基酸、酯酰肉碱谱分析：主要采用液相色谱串联质谱分析，患者
血液丙酰肉碱增高，游离肉碱降低，丙 酰肉碱
/
乙酰肉碱、丙酰肉碱
/
游离肉碱、
丙酰肉碱
/棕榈酰肉碱的比值增高，多数患者蛋氨酸浓度降低
[16, 32, 45]
。

4.
MMACHC
基因分析：
是确诊
cblC
缺陷的主要 方法
[1, 4, 16]
，
若患者
MMACHC
基因分析未能检测 到突变，或只检测出一个突变，则需通过缺失
/
重复分析检测
是否存在
MMA CHC
基因外显子的缺失
[1, 16]
。
cblD
及
cb lF
缺陷所导致的甲基丙二酸
尿症合并同型半胱氨酸血症较为罕见，需要通过
MMAD HC
及
LMBRD1
基因分析
进行鉴别
[46, 47]
。

5.
其他：血常规、血浆叶酸及维生素
B
12
、营养调查测定有助于鉴别营养不
良导致的继发性甲基丙二酸尿症
[9]
。遗 传性甲基丙二酸尿症患儿血液维生素
B
12
、
叶酸水平正常，而继发性甲基丙 二酸尿症患儿血液维生素
B
12
、叶酸多降低。


七、治疗

对于
cblC
缺陷患者的治疗目标是提高体内蛋氨酸水平 、
降低同型半胱氨酸及
甲基丙二酸浓度、改善临床症状。急性期患者常合并严重紊乱，液体疗法 、营养
及热量支持至关重要。一旦怀疑
cblC
缺陷，应立即给予羟钴胺及甜菜碱。对 早发
型患儿，
通过治疗可缓解消化、
心血管及血液系统症状，
但对神经系统及 眼部症
状效果欠佳
[3]
。

羟钴胺
（
0.1
～
0.3 mg/kg/day
）
：
静脉或肌内注射羟钴胺对改善患儿的一般状
况、生化指标及血液学异常十分重要，效果显著。 但
cblC
缺陷患儿对氰钴胺无反
应。研究显示
MMACHC
基因突 变翻译后的蛋白对结合氰钴胺及羟钴胺的能力存
在内在差异，提示这与蛋白功能有关，与钴胺素的代谢旁 路无关
[48]
。对于早发