花样饺子包法大全乙型肝炎流行病学研究和预防医学

2021年1月19日发(作者：皮之先)
乙型肝炎流行病学研究与预防医学

乙型肝炎病毒（
HBV
）是通过 先发现其表面抗原（
HBsAg
）而逐步被人们所认识的以肝脏损害为主的
传染病。< br>HBV
在世界范围内传播，是一个严重的公共卫生问题之一，据估算全世界感染过的乙型肝炎患者
及无症状
HBV
携带者约
20
亿，
慢性
HBV携带者约
3.6
亿
<1>
，
亚洲有
2
亿多<2>
，
我国大约有
1
亿。
HBV
是一种嗜肝病毒，主 要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。在我国法定传染
病中，病毒性肝炎的 发病率和死亡率占首位
<3>
，每年大约有
8
万人死于
HBV
引起的肝癌，有报道
HBV
感染患者
1
5
～
40%
将发展为肝硬化、肝癌。每年约
50
万～
120
万人死于
HBV< 4-6>
。乙肝分为急性和慢性
两种，急性期属于自限性疾病的一种，在成人中
90%
可自愈，慢性乙肝可分为慢性乙肝携带者，慢性活动
性肝炎，乙肝肝硬化等。


的生物学特性



HBV
属于嗜肝
DN A
病毒科，
其完整的病毒颗粒直径仅为
42nm
，
呈球形，
由蛋白包膜外壳和核心颗粒
组成，是一种最小的
DNA
病毒
<7>
。 其外衣壳相当于一般病毒的包膜，由脂质双层与蛋白质组成，核心部
分相当于病毒的核衣壳，包括
HBV
的
DNA
和
DNA
聚合酶。
HBV
基因结 构特殊，为不完全双链
DNA
，
病毒
DNA
长链为负链，较短链为正 链，两链
DNA
的
5
＇末端有
250
～
300个互补碱基，通过碱基配对，构
成环状
DNA
结构，在电镜下
HBV有
3
种类型，小球型，管形颗粒不含病毒核酸，不具有感染性，另一种
为完整的病 毒颗粒，又称
Dane
颗粒，含有
HBV
核酸，
DNA
聚合 酶，壳蛋白等核心成分具有感染性
<8,9>
。

HBV
抵抗力很强 ，对热、低温、干燥、紫外线以及一般浓度的消毒均能耐受，在
37
℃可以存活
7天，
56
℃下可以存活
6
小时，在血清
30
～
32
℃可存活
6
个月，－
20
℃可保存
15
年，< br>65
℃
10
小时、煮沸
10
分钟
或高压蒸汽灭菌均可 灭活
HBV
。


实验室检查

2.1HBV
DNA
采用
PCR
法检测
HBV
DNA
能准确 提供
Dane
颗粒的存在，是
HBV
最敏感特异的指标，在
较大医院 也被作为药物疗效的考核指标。

2.2DNA
多聚酶检测（
DNAp
）可判断机体内是否有病毒正在进行复制。

2.3
表面抗原（
HBsAg
）是
HBV
感染的重要标志。
HBsAg
具有抗原性，可引起机体产 生特异性抗
-HBs
是
制备疫苗的主要成分。
HBsAg
一般在感染
HBV
的早期出现。

2.4
表面抗体
（
HBsA b
）
是一种中和抗体，
是
HBV
感染恢复的标志，
注射过乙 肝疫苗者，
也可出现血清
HBsAb
阳性，提示已获得
HBV
的特异 性免疫。

2.5
核心抗原（
HBcAg
）存在于
Dane
颗粒核心结构的表面，是有较强的抗原性，能刺激机体产生抗
-HBc
，
因其 被
HBsAg
所包裹，不易在血中检出。

2.6
核心抗体
(HBcAb)
为总抗体，
包括
HBcAbIgM
和
HBcAbIg G
，
主要是
HBcAbIgG
，
在血中持续时间较长，

1
HBcAbIgM
存在常提示
HBV
处于复制状态。

2.7e
抗原
(HBeAg)
，
HBeAg
是组成病毒核心 的一种多肽，为可溶性蛋白质，游离于血中，在
HBV
感染早期
出现，可作为
HBV
复制和强感染性的一个指标。

2.8e
抗体
(HBeAb)
，阳性表示病毒复制减低或消失，传染性小。但
HBeAb
阳性提示
HBeA b
的出现是预后
良好的征象，对
HBV
感染有一定保护作用。

2.9
前
S1
抗原

出现在
HBV
感染早期，
与
HBV DNA
和
HB eAg
几乎同时出现和消失，
前
S1
抗原在发病
1
～
2
周内即可检出，然后迅速达到高峰，恢复期后前
S1
转阴，其动态变化有助于判断 急性肝炎的愈后，可作
为早期诊断
HBV
感染的指标，和作为药物抗病毒疗效的指标， 是对
HBV DNA
和
HBeAg
指标的补充和加
强。

前
S1
抗原

－

－

－

＋

＋

－

＋

－

＋

－

－

＋

＋

HBsAg
－

－

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

－

－

－

－

HBsAb
－

＋

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

HBeAg
－

－

－

＋

＋

－

－

－

－

－

－

＋

－

HBeAb
－

－

－

－

－

－

－

＋

＋

－

＋

－

－

HBcAb
－

－

－

－

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

－

－

简要意义

无
HBV
，无免疫力

乙肝恢复期，
接种疫苗，
有免疫力

HbsAg
携带，急性
HBV
感染，潜
伏期后期

急性乙肝早期，
病毒复制，
有传染
性

急慢性乙肝，
病毒复制，
有传染性

急慢性乙肝，传染性弱

急慢性乙肝，
病毒复制，
有传染性

急慢性乙肝，
无传染性或传染性弱

急慢性乙肝，
病毒复制，
有传染性

有乙肝既往感染史

急性乙肝恢复期或既往有感染史

慢性
HBV
携带，传染性弱或无传
染性

HBV
早期感染，有传染性


感染血清学指标及临床意义




的传播途径


乙肝患者血液中
HB V
含量最多，但其它体液和分泌液也具有一定的传染性
<10-13>
，由于
HBV
是最

2
小
DNA
病毒，因此可以通过皮肤和粘膜 发生传播
<14>
。现在公认
HBV
传播的主要方式是垂直传播、血液
传播、性接触传播。

4.1
垂直传播方式

HBV
携带 者中有
1/3
来源于
HBV
母婴传播。尤其是在中国，东南亚等乙肝流行地区 ，
据估计中国
HBV
感染携带者
35
～
50%
为围 产期感染，而加拿大为
0.7
～
0.9%
，在慢性感染患者中
5%< br>为出
生时感染。

4.1.1
宫内传播

宫内传播的 机制尚不清楚，但有研究表明胎儿宫内
HBV
感染在母婴传播中占较高的比例，
占HBsAg
阳性母亲所分娩婴儿的
15%
以上，
造成这种宫内感染的危险 因素主要有
HBeAg
阳性、
HBV
基因
位点突变和
HBV
的病毒含量
<15>
。

4.1.2
产时传播
< br>是
HBV
母婴传播的主要途径，占
40
～
60%
。胎 儿通过产道时吞咽含有
HBsAg
的母血、羊
水、阴道分泌物或在分娩过程中胎盘绒毛 破裂，母血通过破损的微血管进入胎儿血循环
<16-19>
。

4.1.3
产后传播

与接触母乳也母亲唾液有关
HBsAg
，
HBeAg
，抗
-HBc
均阳性时，母乳
HBV DNA
出现率为
100%
。婴儿出生后需母亲进行母乳喂养，有时经常亲吻婴儿，甚至口对口喂食， 增加了传播几率。

4.2
血液传播

HBV
在血流中大量 存在，只需极少量污染血进入人体即可导致感染。多发于输血、不安全注
射、
侵入性操作、外科手术、
牙科手术、
公用剃须刀或牙刷、
纹身、
修脚等
<20 >
。
唾液中也曾被检出
HBVDNA
，
但含量很低。虽然现在技术发 达，但由于存在隐性
HBV
感染，并且
HBsAg
表现阴性的献血者而导致< br>HBV
输血传播，依然是可能发生的
<21>
，所以感染
HBV
的血液或生物制品、外科器械、针刺伤、牙科治疗也
存在传播
HBV
可能的危险因素 。
HBV
还可在医院透析、经常输血者、医生、护士、实验室人员、静脉注
射药物者等 可能接触
HBV
的人员中相互传播。

4.3
性接触传播

在人精液及阴道分泌物中都可检出
HBsAg
，与
HBV
阳性者发生 无防护的性接触，
HBV
可
通过粘膜接触引起感染，但是由于此部分人群大多是青壮年 和成人，这些人群感染后易产生免疫反应，产
生保护性表面抗体，并能清除
HBV
而自 愈。


的预防医学


HBV
在人群中传染性极强 ，人群对其具有普遍易感性
<22>
，
乙肝的治疗目前尚无特效方法，一般认为
用广谱抗病毒药物和调节机体免疫功能的药物同时治疗，因此采取预防为主的办法是目前防治乙肝的最好
办法。

5.1
做好血站相关工作

把好输血、血液制品的质量关 ，应用最先进、最灵敏的检测方法，筛查血源和血液
制品是否含有
HBV
，特别是隐性 携带者。

5.2
阻断母婴传播

如能完全阻断母婴传播就可以使乙 肝
HBsAg
携带者人数减少
1/3
。防止母婴传播的最好
方法是新 生儿出生后马上注射乙肝高效价免疫球蛋白，然后在一个月、两个月、六个月时各注射一支乙肝
疫苗。也 有另一种方法认为，在孕妇怀孕
7
、
8
、
9
后三月每月注射 乙肝高效价免疫球蛋白，出生后新生儿

3
在
24
小时内注射乙肝 高效价免疫球蛋白和乙肝疫苗
30ug
，在第
2
、
3
月也注 射乙肝高效价免疫球蛋白，第
2
、
6
月也要注射乙肝疫苗
30ug< br>，这样可最大可能的避免传染给婴儿。

5.3
接触传播

要 做好隔离工作，在
50
～
80%
的
HBV
携带者唾液中可以 分离到
HBV
，给孩子口对口喂食是
不良习惯，
应严格制止。
性接触 过程中要做好有效防护，
减低感染
HBV
的可能性。
当皮肤或粘膜有破损时，
在接触乙肝患者时要做好自我防护，对乙肝患者使用的相关物品要严格消毒，尽量避免使用公用浴池、剃
须刀、牙刷、纹眉、修脚等器械，减低被传染乙肝的风险。

5.4
主动免疫

在无特效药治疗的情况下，
只能通过预防接种疫苗 来避免
HBV
的感染，
注射乙肝疫苗是最有
效的办法。第一代疫苗是从乙肝患 者血液中提纯
HBsAg
经甲醛灭活而成；
，第二代为基因工程疫苗，基因
乙 肝疫苗又分为哺乳动物表达的疫苗和转基因酵母疫苗；第三代疫苗为表面抗原多肽疫苗或
HBVDNA< br>核
酸疫苗，目前还在研究中。我国多采用基因重组（转基因）乙肝疫苗，大多数国家采取
0
、
1
、
6
程序接种，
即新生儿出生后
24
小时内接种第一针，
1
个月时接种第二针，
第
6
个月时接种第三针 ，
接种乙肝疫苗后
95%
左右可产生免疫力
<23>
，注射乙肝疫苗 是一种最重要的预防
HBV
感染的措施
<24>
。

5.5
被动免疫

乙肝免疫球蛋白（
HBIG
）可在紧急情 况下用于被动免疫预防，一般多使用于
HBV
感染母亲
的新生儿、针刺伤后、肝移植后 、粘膜破损后意外接触
HBV
阳性的血液等。它的主要作用是清除游离的
HBV
，预防和防止感染的进一步扩散，因它是一种浓缩的预防
HBV
入侵复制的被动免疫制剂，所 以能使
机体迅速获得被动保护免疫力，短期内迅速起效。

6.
治疗
HBV
感染患者的药物


6.1
干扰素

有普通干扰素和长效干扰素之分，该类药物具有调节免疫和抗 病毒双重功效，有固定的疗程，
不产生病毒耐药，但缺点是价格高、不良反应多、禁忌症多，一般用于治 疗病毒载量低、高
ALT
水平、女
性、非母婴传播、病程短的患者。

6.2
核苷类药物

如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺福 韦酯等，每一种药物都有它的优
势和局限性，这类药物优点是有效、易行、安全但是易发生耐药性，停药 后易复发的缺点。





拉米夫定口服方便，副作用小 、上市时间早、疗效确切，但是耐药率高，治疗满一年后耐药多达
16%
，
但有长期研 究表明长期使用能够减慢疾病发展为肝硬化或肝癌的进展速度
<25-27>
，
目前因 其耐药性高在临
床使用上受到限制。

阿德福韦酯耐药率较低，
如在治疗过程 中拉米夫定耐药后可应用阿德福韦酯，
它的缺点是抗病毒作用
较弱，疗效慢，且有潜在的肾毒性 ，因此在临床上应用不广泛。

恩替卡韦优点是作用强，对
HBV
抑制作用非常高，有报道治疗一年后
HBV
DNA
低于检测下限
<28,29>
，恩替卡韦耐药率非常低（初治患者治疗
5
年累计耐药率仅为
1.2%
）
，因此可被用于治疗难治患者
的一线用药，但是它的价格比较昂贵。


4
替诺福韦酯是最新的抗病毒药物，
它对
HBV DNA
有强大的抑制作用，< br>对拉米夫定耐药的患者依然有
效，耐药率非常低，效果好，目前已被推荐为治疗乙肝的一线抗病毒 药物。

在全世界范围内，
HBV
感染的流行率存在较大的地区和种族差异< br><30,31>
，在亚洲
HBV
感染是高度
流行地区，因此应加强HBV
的检测方法。目前的
PCR
技术和生物芯片技术大大提高了检测的准确度， 可
以对
HBVDNA
进行定量检测，可观察判断
HBV
在体内的复制 情况，可以作为治疗期间的疗效诊断。目前
各县级二甲医院大多都能开展，普及情况良好，因此建议临床 定期对
HBV
DNA
进行定量检测，准确反映
HBV
的复制和传染 情况，动态检测
HBV DNA
水平的变化，对判断疗效、预后和耐药发生至关重要。




核
苷
类
药
物
抗
乙
型
肝
炎
病
毒
的
耐
药
现
状
及
耐
药
管
理




随着抗


5

H
B
V

药物种类及其应用的增加，

H
B
V

耐药变异的形式也将增多。目前临床抗

H
B
V

治疗过程中耐药的频出已成为我们必须面对的一个严肃而重要的“临床问题”
，而在临床耐


6

药管理过程中耐药管理时间点前移的新观念已逐渐成为病毒学家和临床医师的共识。



一、核苷类药物耐药的现状




7
1
．拉米夫定（

L
A
M

）

：
最
早
用
于
慢
性
乙
型
肝
炎
抗
病
毒
治
疗
的
核
苷
类
药
物
，
属
于
左
旋
类
核
苷
类似物，


8

其耐药发生率最高，

大大地限制了药物的应用。
其治疗

1
~
4

年的基因型耐药的累计

发生率为

23%~71%[1]

9

。



2
．替比夫定（
L
d
T


10

）

：同属于左旋类核苷结构的药物，其抑制
H
B
V

复制的能力强大。在全

球临床试验资料中，

L
d
T



11
治疗

2
年的

I
T
T

分析发现，

H
B
e
A
g

阳性和阴性慢性乙型肝炎患者

12

中因基因型耐药而导致病毒学突破的比例分别为

2
1.6
%
和

8.
6
%

，

其
突
变
模
式
主
要
是

rtM204I

13
，

也有少许

rtM204
混合型，并未见

rtM204I/L180M
的联合突变。但与之对照的
L
A
M


14

组第一

年（

48
周）突变率为
1
0.5
%
，第二年（

1
0
4


15

周）为
30 %
，
突
变
模
式
包
括
rtM204I/V< br>、

rtM204
混合型及
rtM204I/L180M 3
种

。



3

16
．

阿德福韦酯

(
A
D
V
)

：

由于其潜在的肾毒性，
在获准上市时选择了


17

10 mg
非最优剂量。

A
D
V

长期的耐药发生率目前仅有

H
B
e
A
g

阴性慢性乙型肝炎患者的数据，治疗


18
1
~
5

年的累计基因

型耐药发生率为

0~29%
，其主要变异模式为
rtA181V
和


19

rtN236T
，其中

rtA181
位点值得进
一步研究

[
1
]

。


20



4
．恩替卡韦

(ETV)
：
在
目
前
上< br>市
的
核
苷
类
药
物
中
抗
病< br>毒
作
用
最
强
，

同
时
需< br>要
多
个
位
点
置
换
21

才能够产生临床耐药（高耐药基因屏障）

，在核苷类药物初治患者中的长期治疗累计 基因型
耐
药
发
生
率
最
低
。
ADV
治
疗
核
苷
类
药
物
初
1
~
6

年
累
计
基
因
型
耐
药


治
患
发
生
者

率
仅
为
22


0.2%~1.2%
。
同
时

A
D
V

耐药需要有

L
A
M

耐药位点置换的背景，当患者在


23
A
DV
治疗前已有

L
A
M

耐药位点置换，只需再出现一个

A
DV
耐药相关位点置换就能产生耐药（低耐药基因

24

屏障）

。因此，

A
DV
在

L
A
M

失效患者中的耐药发生率明显增加，
1
~
6


25

年的累计基因型耐药

发生率为

6%~52%
。



5

26
．
替
诺
福
韦

(TFV)

在
：
HIV/HBV
共感染患者的长期研究中，大多数队列研究没有发现耐药
发生。


27

针对

H
V
B

感染的欧洲

48
周临床试验结果也无耐药出现。
T
F
V

用于


28

M
A
L

治疗失败者，

至今也无耐药发生的报道。所以，

T
F
V

也
应
属
于
低
耐
药
发
生
的
核
酸
类
似
物
，
结
合
其
强
大
的

抑制病毒效力，并伴有较 好的血清学转换水平，显示其巨大的临床应用前景
[
1
]


29

。



二、核苷类药物耐药的临床管理



目前耐药管理策略主要为预防耐药和预测耐药（

30

roadmap
概
念
）
及
挽
救
治
疗
，
而
耐
药
临
床
管

理的新观念就是“管理时间前移”

，即从发生临床耐药（生物化学突破）时间点前移至发生


病毒学突破时间点再前移至病毒学应答不满意（早期病毒学应答预测）

，将来可能发生耐药


31
时间点最终则应前移至治疗起点，

即预防耐药管理概念。

预防耐药主要指在初始选择抗病毒

治疗时就考虑如何降低耐药的风险，延缓耐药发生 ，当前主要有两种治疗策略：
(
1
)


初始治

疗选择兼具强效和高耐药基因屏障低耐药发生率的抗病毒药物单药治疗；


32

(
2
)


初始治疗选择

没有交叉耐药的两种以上抗病毒药物联合治疗。

预测耐药指当已经开始一个低基因屏障高耐

药发生率的抗病毒药物治疗时，

如何根据患者治疗中监测早期应答情况及时调整、
改变现有


33

的治疗策略，以降低该药物治疗的耐药风险，即治疗路线图概念。



（一）预防耐药



预防耐药除了从初始治疗的选择着手外，还需注意：


34
(
1
)


理智应用抗病毒治疗，即选择合适
< br>的
患
者
在
合
适
的
时
机
开< br>始
合
适
抗
病
毒
治
疗
（
包< br>括
选
择
合
适
的
药
物
和
方< br>案
）
；

(
2
)


避免单药序

贯治疗，


35

防止因为单药序贯治疗导致后续治疗药物疗效下降、

耐药风险上升，

使长期乙型肝

炎抗病毒治疗的选择受限；

同时有产生多药耐药的风险；

(3)
避免选择存在交叉耐药的药物，


36
限制未来治疗方案的选择

[
1
]

。



从长期治疗必须考虑预防或延迟耐药发生这一角度考虑，
选择强效、


37

低耐药的药物，

即所谓

高
耐
药
基
因
屏
障
和
（
或
）
低
耐
药
发
生
率
药
物
（
如

A
DV
或

T
F
V

）单药治
疗为重
要预防
耐药方


38
案。临床现有数据证明，

90%
的患者通过这一方案可达到长期持续抑制

H
B
V

复制的治疗基

本目标。

另一预防或延迟耐药发生的方法为联合治疗的策略，

39

即抗病毒治疗的起始即联合两

种以上药物相加同时使用。

目前临床研究数据显示，

联合治疗方案可以降低耐药的发生。

但

通过联合治疗以期达到增加抗病毒疗效，
同时又降低


40

（延迟）

耐
药
发
生
的
双
重
效
果
，

迄今仍

无
明
确
答
案
和
标
准
方
法
。
如
：

L
A
M

和
聚
乙
二
醇
化
干
扰
素
联
合
治
疗
1

41

年
，
其
耐
药
发
生
率
为

1
%~
4
%[
3
,

4
]


和
；
A
D
V

联合治疗

2

42
年耐药发生率为

1
5
%[
5]


和
；
L
d
T

联
合
治
疗

1

43
年耐药发生

率为

1
0
%[
6]

。由此看来，从预防耐药发生策略来讲，联 合一个低耐药基因屏障高耐药发生
率的抗病毒药物，

能够降低该药物的耐药风险，

但没有完全防止耐药的发生；


44

而如果联合高

耐药基因屏障的药物，

目前没有相关的临床研究数据。

值得商榷的是，

起始联合一个高耐药

基因屏障药物有无可能完全防止耐药的发生，将发生率由
1%

45

降到

0
；其次，如果证明这样

的联合治疗更佳，做这样的临床研究需要每组＞

1000
例患者，是否值得？包括此类药物与

干扰素的联合，怎样来评估增加疗效又降低耐药发生，试验设计非常困难。

46



（二）预测耐药


近来，根据

L
d
T
G
L
O
B
E


47

研究的分析显示，治疗

24
周取得完全病毒学应答的患者，其

2
年

治疗
的耐药发生率
低。如加上选
择合适的患者
，耐药发生率
可降至
2%
~
4
%


48