风湿病治得好吗综述hpv治疗现状和展望

2021年1月18日发(作者：曾克林)
综述


抗
HPV
治疗：现况
&
展望


在认识< br>HPV
为宫颈癌的病因至今已有
25
年，
仍缺乏对
HPV感染的有效
治疗。仅仅在最近几年开始特异性的针对
HPV
感染的靶向综合治疗。 对于
HPV
诱导的病变传统的物理消融术如冷冻治疗，
光疗，
LEEP
，
激光锥切和局
部放疗，通过切除与含有
HPV
的转化角化细胞相连的病变 组织从而对局部病
变有一定的疗效。除了目前可获得的预防性疫苗可在暴露于病毒感染前接种
从 而阻止病毒入侵，现在开始研究治疗性的疫苗来治疗
HPV
感染。此外，免
疫调节剂如 干扰素和咪喹莫特被证实能诱发细胞因子来增强宿主对
HPV
感染
的免疫。另外，抗病 毒方法如
RNA
干扰核苷酸类似物，抗氧化剂和中草药衍
生物被证实具有抗
H PV
感染的治疗潜能。这些在临床前和临床研究中都得到
测试。非切除的抗
HPV治疗手段不仅对于早期
HPV
病毒尚未整合入宿主细
胞基因组具有清除
H PV
的作用，而且对于在转化之后
HPV
致癌基因异常调
节宿主细胞周期的阶 段，对于病毒致癌基因表达具有抑制作用。


导言

HPV
基因型的多样性与其引起上皮增生病变的广谱性能力有关。与
HPV
感染相关的疾病在全球疾 病中所占比例非常高，估计在所有癌症中大约有
5.17%
与
HPV
感染有关 。在
HPV
感染相关疾病中，宫颈癌作为世界女性第二
常见癌症占首位。乳头瘤病毒对 不同器官部位的鳞状上皮细胞展现出高的细
胞向性运动并与不同的临床疾病相关如良性的上皮增生性病变 如疣，乳头瘤
或浸润性癌症相关。基于所致疾病类型，乳头瘤病毒被分为高危型
(HR)
和低
危
(LR)
型。
HR- HPV(HPV16,18,31
，
39, 45, 51, 52, 56, 59, 66, 68, 69
和
73)
通常与高级别病变和浸润性癌症相关，
LR- HPV((HPV
6,
11,
40,
42,
43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108)
常见于低级别病变，生殖器或皮肤 疣
和尖锐湿疣。目前大约有
15
种高危型
HPV
被认为对
H PV
导致的癌症有
100%
的作用。其中
HPV16
和
18
是最普遍的致癌基因型，二者在
HPV
相关的癌症病
变中占据
80%
。


特定的高危型
HPV
持续性感染尤其是
16
型和
18
型是
CIN
和宫颈癌发展
的前提。尽管如此，HPV
感染是一个短暂的现象。在感染之后，病毒可能持
续一段时间，在病毒以非整合形式 存在时导致低度宫颈病变发展，而发展为
宫颈癌需要
15
—
20
年。 尽管
HPV
感染的自然历程表现出很大比例的自发性清
除，高危型
HPV感染持续一年或更久标志着进展为癌症的风险增高。目前发
现清除特定类型
HPV
感染需要大约
2
年的时间。尽管
HPV
基因型，一个
8kb
的
环形
DNA
，编码大约
6
个早期基因（
E1, E2, E4, E5,E6
和
E7)
和两个晚期
基因

(L1
和

L2)
。
HR-HPV
的
E6
和E7
在体外试验中能使人类鳞状上皮细胞
永生化，这一发现建立了病毒在宫颈癌中的作用， 病毒编码的
E6
和
E7
致癌蛋
白与重要的细胞周期调节蛋白相互作用 。生殖器部位的
HPV
的
E7
蛋白，同于
腺病毒的
E1A< br>蛋白和多瘤病毒的大肿瘤抗原，能与视网膜母细胞瘤肿瘤抑制
基因（
pRB
）形 成复合体进而干扰
pRB
与
E2F
转录因子的结合
,
高危型
HPV
的
E7
蛋白如
HPV16
和
18
相 比低危型
HPV6
型和
11
型的
E7
蛋白，与
pR B
结合的
亲和力强
10
倍。这种结合亲和力的差别与不同
E7
蛋白的转化潜能有关。如同
类人猿病毒
40
（
SV40
）
，大肿瘤抗原和腺病毒
E1B,
高危型
HPV
的
E6
蛋白能
与
P53
蛋白形成复合体。
E6
与
P53
的相互作 用的主要作用是与一个称为
E6AP
的泛素连接酶一起形成一个三重复合物。
该三重复 合物通过
26S
蛋白酶体的活
化导致
P53
的泛素化和降解，
从而使
HPV
感染的角化细胞中
P53
的半衰期降到
20
分钟以下。
E6
和
E7
致癌特性的建立使得这些病毒基因成为抗
HP V
治疗的两
个最重要的靶点。

HPV
生命周期包括四个重要的步骤 ，这为其病理性作用所必须且被认为
是任何抗
HPV
治疗决策的潜在性靶点。在
HPV
致病过程中，病毒的入侵是第
一步，随后是它在上皮细胞中持续存在。这两步使得病毒 基因进入宿主细胞，
是预防性和治疗性疫苗的治疗介入的目标。大部分病变中病毒作为游离基因
存在并支持具有病毒基因表达紧密调节下的完全病毒复制周期。第三步也是
HPV
生命周期中最 重要的一步：
HPV
基因整合入宿主基因，这一步常在
CIN3
或更高级别病 变中观察到。整合的确切机制目前尚不完全明确，但是
E2 ORF
的缺失和在整合之后对于< br>E6
和
E7
的表达和在角化细胞转化
/
永生化抑制的释
放。对于整合是否可逆也不明确。
HPV
基因整合过程是向恶性进展的关键点。
第四 步是分化上皮中病毒致癌基因转录子的表达和上调。因为
HPV
基因表达
与上皮分化相 关并能被特定的细胞因子调节。一些宿主细胞转录因子结合部
位和角化细胞特异性增强子如
AP -1,
Sp1,
NF-1,
TEF-1,
TEF-2,
Oct-1,
AP-2,
KRF-1,YY1,
STAT3
和 糖皮质激素反应元件在
HPV
的上游调控区域被
识别，这些决定病毒基因表达的特定细 胞类型和
HPV
的组织向性。所有四个
步骤提供了干扰
HPV
生命周 期的途径，因此代表了抗
HPV
治疗发展的靶点。


目前的治疗方法

A
传统的治疗方法

即使明确了
HPV
和宫颈癌之间的因果关系，目前
HPV
存在与否对于治疗
措施的制定 并没有起到作用。这些治疗方式主要是抗癌而不是抗病毒。现在
存在一些治疗
HPV
相 关疾病的方法。这些方法本质上是切除，其目的是去除
病变而不是特异性的靶向抗
HPV
感染。这些治疗即使有效但是仅能用于可察
觉的病变而且并不一定能消除
HPV
感染 。一些治疗存在显著的并发症如异常
流液，出血，宫颈粘连（狭窄）和部分病例中宫颈机能不全和盆腔感 染。即
使治疗有效，所有的治疗都有高达
10%
的复发率。一项旨在研究
CI N3
中
HPV
感染状态与

锥切有效性的研究中发现所有复发病例中 持续性
HPV
感染很可
能是由于阳性的切除边界所致。因此。这些研究强调在
CIN3
锥切后有持续性
HPV
感染的病人具有增高的复发风险需要加强随访。


在阴道镜出现之前，
对于
CIN
病变认为必须切除子宫切除。
但是大多数病
例中
CIN
病变并不进展为浸润癌。因此对于
CIN< br>，子宫切除是不必要的且为过
度治疗。同时，对于浸润性癌的管理发展很慢，通常是伴随切除原发 肿瘤的
标准的放疗或化疗。另一方面，推荐
CIN1
仅当其进展为更高病变才需治疗，
否则应该随访。在这些病例中，推荐
HPV
检测辅助细胞学来判别疾病进展的
风险和决定病变的选择性切除。在这些病例中，抗
HPV
治疗具有重要意义。


B
可选治疗

细胞毒性药物

对于生殖器疣， 切除是首选，但在美国欧洲细胞毒性化合
物如鬼臼树脂和
三氯乙酸也被使用。
同样5
氟尿嘧啶在外生殖器病变中也被
有限的使用
，因为其可形成强烈的炎症反应。在 妊娠时禁止使用鬼臼树脂
和
5-
氟尿嘧啶。这些治疗大部分表现出缺乏或不一致的抗< br>HPV
的剂量反应。
目前，
2
个最常见的用于治疗包括宫颈癌的多种癌 症的抗癌药物：三氧化二砷
和卡波泊被发现对两个最重要的转录因子，
AP-1
和NF-KB
具有靶向作用，从
而通过活化
HPV
URR
，在< br>HPV
致癌蛋白
E6
和
E7
的表达中发挥重要作用。它
们的抗病毒作用正在研究之中。


光力学治疗
（
PDT
）
：
PDT
是一个用于恶性肿瘤和癌前病变的新治疗方法，
也可用于一些非癌 疾病。通过使用调到光敏剂分子的适当的吸收带的可见光，
活化位于瘤变部位的非毒性光敏剂达到对PTD
的治疗反应。产生的没有细胞
毒性的物质如单线态氧，后者引起局部的光氧反应、细 胞破坏和肿瘤细胞毁
灭从而诱发周边效应和激活宿主免疫。
局部给药的
PDT
被认为最适用于
CIN
和
VIN
，
但是临床对
5-
氨基乙酰丙酸的试验变现出不同的结果。
虽然
PDT
对于各
个小组不是同等有 效，但是对于尖锐湿疣和上皮内瘤变，
PDT
与传统治疗如
冷到锥切同等有效，且PDT
没有大量宫颈基质的破坏，因此降低了发生宫颈
机能不全的风险，但是对于
HPV
的消除能力与切除治疗相同。随后的研究表
明
PDT
是一个有前途的治 疗措施，
因为在随访中发现

的
HPV
感染是由于再次
感染。


免疫治疗：干 扰素是唯一获得许可用于治疗良性
HPV
相关疾病的抗病毒
药物。
IFN-a IFN-
β
和

IFN-r
均被检测是否能治疗尖锐湿疣。大部分信 息
证实
IFN-a
各种给药途径均有效，给药时间和剂量均在可接受的安全范围内。< br>在肉眼可见病变的尖锐湿疣病人切除病变后，随后给予皮下局部的
IFN-a
，其
复发率下降。对于
IFNs
治疗
HPV
相关的瘤变和癌尚缺乏数据。联合< br>IFN-a
和
类视黄醇治疗宫颈癌表现出有前途。在
HPV
阳性肿瘤细 胞系中，联合
IFN-a
与
类
视
黄
醇
表
现
出
促
进
抗
血
管
生
成
作
用
和
上
调
HLA1
类
和
细
胞
粘附
分
子
ICAM-1
的作用，但未探讨其联合抗病毒作用。在另一项研究 中，发现
IFN-a
对于
HPV11
复制不起作用。这些治疗非常昂贵，且效 用有限，不推荐其用于
高级别
HPV
相关病变的常规临床治疗。


除了直接注射干扰素，免疫调节因子，如
imidazoquinolone
能诱发炎 症
细胞因子的产生，用于增强巨噬细胞和树突状细胞介导的先天免疫。咪喹莫
特，作为
imidazoquinolone
复合物的一种，在临床试验中表现出对由于外在
的
HPV
感染引起的生殖器疣有疗效且安全。这一类化合物形成细胞因子环境，
激活树突状细胞迁 移并导致
Th1
型反应。
最近的研究表明在宫颈癌病人的淋巴
结中的
HPV
特异性
CD4+
调节
T
细胞能抑制增殖和抑制反应性
T
细胞产生
IFN
γ & IL
-2
细胞因子，可能是这些化合物能拮抗调节
T
细胞。


未来的治疗方式

HPV
生物学最重要的事件是在临床试验中制造 出强有力的预防性抗
HPV
疫苗：美国
Merck
公司的
Garda sil
，比利时葛兰素史克公司的
Cervarix
。尽
管如此，仍存在一系 列的限制如疫苗的花费、在目标人群中的有效性、性别
选择和免疫年龄阻碍了它在最近的将来有效地广泛 应用。回顾这些制约因素，
探索
HPV
感染的控制方式和对宫颈癌及其它
HP V
相关癌前和癌病变管理方式
至关重要。现已有一些研究在探索针对病毒感染各个不同阶段的有 效靶向治
疗，如针对病毒入侵，病毒潜伏，病毒复制和致癌基因的表达。基于低级别
和高级别病 变中病毒活性是不同的，治疗方式也应该不一样并应对治疗的病
变级别具有特异性。低级别病变通常是同 性质的、基因稳定的，病毒复制是
自由随意的。在一个免疫活性个体，治疗目的是解决这些病变，阻止病 毒入
侵、复制和潜伏，达到没有复发的目的。而高级别病变是异质的，遗传不稳
定的，病毒复制 相对不活跃但是表达致癌蛋白。因此，需通过促进抗
HPV
免
疫或者
RNA< br>干扰或转录失活病毒致癌基因的表达。未来的治疗方式应分为治
疗性疫苗，抗逆转录病毒，天然< br>/
中草药衍生物。许多这些治疗正处于临床评
估的后期阶段。

A
治疗性
HPV
疫苗

具有病毒样颗粒（
VLP
）的疫苗如
Gardasil
和

Cervarix
对预防
HPV
感
染有效但是缺乏治疗作用。基于< br>HPV16
在癌变过程中的重要作用，大部分治
疗性
HPV
疫苗都直接 针对抗
HPV
致癌基因
E6
和
E7
。
根据免疫原的 本质，
治疗
性疫苗可分为两大类：
蛋白质
/
肽为基础的疫苗和
DNA
为基础的疫苗。
大部分
第一阶段临床试验研究无论是在健康个体、高级别病变 或恶性肿瘤患者均使
用来自
HPV16
或
18
的
E6
和
E7
的整个蛋白质或肽，因为它们具有致癌潜能并
在
HPV
相关 疾病进展和癌变中始终保留并表达。

这些免疫原在大多数实验中均能有效产生体液和细胞毒性
T
细胞反应，但