麻辣卤鸡爪HCV药物研发进展综述-丙型肝炎与抗丙肝药物

2021年1月17日发(作者：段民)






HCV
药物研发进展综述
(
一
)
：




丙型肝炎与抗丙肝药物


药渡经纬

2016
-
01
-
28

肝病毒感染全球流行，是肝硬化和肝癌的主要原因。然而过去人
导读：
丙


抑制剂上市后，
个
NS3/4A
年类并没有特异的丙肝治疗药物，
自
2011FDA
批准
2
年全球爆发式的批准上市了疗效惊人的抗丙 肝药物和抗丙肝药和
2014
在

20138
市年，全球包括5
个单药、
3
个复方药在内共批准上物组合。
2013
年和2014
其
中包括了疗效惊人并在市场销售上的表现堪称史个新分子实体用于治疗丙肝。< br>2015
截止时间。
（
Sofosbuvir
）文内所涉药物统计自药 渡网，诗级的新药索非布
韦

31
日。年
12
月同时还6
期向大家介绍一下丙肝和抗丙肝药物的现状与研发
进展，
本文将分最后和大家聊 聊中国丙肝的对比解析了一下国际上现行的主要抗
丙肝治疗组合，

现状和治疗选择。

第一期：丙型肝炎与抗丙肝药物

?
NS3/4A
蛋白酶抑制剂研究进展第二期：

?
NS5A
抑制剂研究进展第三期：

?

抑制剂研究
进展第四期：
NS5B

?

第五期：国际上主要抗丙肝治疗组合解析

?

第六期：中国
丙肝现状和抗病治疗选择

?

1.
病毒性肝炎
而平时咱们所说的肝炎一般都是肝炎
是我们日常生活中经常听到的名称和疾病，< br>肝细胞损伤及之后免疫系统对肝细病
毒性肝炎是病毒感染引起的，
病毒性肝炎。
）
。
研究表明，
病毒性肝炎对肝的损害
主要胞进行攻击导致的急慢性肝炎（图
1
源自与免疫系统对机体的攻击。

1





1
病毒性肝炎是病毒感染引起的

图

。病毒性肝炎主要分甲到戊
5
种肝炎，他
们的特点如表
1










2.
丙型肝炎是导致而丙肝病毒感染流呈全球流行状态，丙型肝炎是由丙肝病
毒感染 引起的。

）
。肝硬化和肝癌的最主要病因（图
2
2






丙肝病毒感染进展
2
图


，感染人数
3%
世界卫生组织（
WHO）最近数据显示，丙肝病毒全球流行率约为

近
2
亿，其流行率在不同的 国家和地区表现出很大的不同（图
3
）
。





）
（数据来自

图
3 HCV
疫情分布



年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上据卫计委公布的数据显示，最近
10
例，虽在之后稍年的
2812006
升趋势，从年的例，急速增长到

微


稳定在
20
）
。万出头，但总趋势仍不乐观（图
4
3






（数据来自卫生部官网）

图
4
中国丙肝感染情况


的高感染的主要途径，
静脉吸毒与性传播是感染血液和体液传播是
HCVHCV 危
行为。同时约有
10%
-
30%
的感染由于不明原因（图5
）
。





丙肝传播途径
5
图


，
急性感染患者多数无症 状，
并且暴露后
HCV1
-
3
周，
血清中可检测丙肝
RNA
转
化为慢性感染。
其中有
55%
-
85%
感染可以引起肝硬化个月未清除者为慢性感染。
病毒血症持续
HCV6
慢性
HCV
和肝癌等，是终末期肝脏疾病的主要原因之一。

4


3.
丙肝病毒
球丙肝病毒（
HCV
）是黄病毒科中嗜肝病毒属中唯 一成员，直径
约为
55
-
65 nm
组成核衣壳
core< br>）和
RNA
形颗粒，外有脂质囊膜和棘突结构，内
有核心蛋白（

（图
6
）
。







丙肝病毒结构示意图图

6

种基因
RNA< br>病毒一样，
有不同的基因型和亚型，
目前全球鉴定出
6HCV
与其他< br>
。
（图
30%
每种基因型核酸序列差以上，亚型间差约
15% 7
）多种亚型，型和
50





（数据来自基因型分布

图
7 HCV

）




5


4.
丙肝病毒基因组个 核苷酸组成，
包括一个两端非编码
9600
是正链
HCVRNA
病毒 ，
基因组由约个基
10
）
。
HCV
基因组含
ORF
区即核糖体进入序列
（
IRES
）
、
一个阅读框 （）和和
E2
、离子通道蛋白
P710
因，表达产生个结构（核心蛋白、包膜蛋白
E1
。各蛋白

8
、
NS4BNS5A
和

NS5B
）
。 见图、非结构蛋白（
NS2
、
NS3NS4A
、

。功能见表
2







wilipedia
）

8
图

丙肝基因组结构

（数据来自





5.
丙肝病毒生活史

；

包膜蛋白识别肝细胞表面受体介导病毒摄入细胞，释
放正链
RNA1.
进入的病毒
2.

RNA
的介导下进行复制；还在
NS5B
6

介导翻译合成多聚蛋白，
在经
IRES

进入细胞和复制后的病毒
RNA
通过
3.
蛋白
酶水解成病毒蛋白；
过
NS3/4A

新合成的病毒
RNA
与病毒蛋白装配和成熟释放。
4.
。具体请见图
9







（数据来自

）丙肝病毒生活史图

9





6.
抗丙肝药物及其靶点）
与广谱抗病毒
PEG
-
IFN
α过 去丙肝治疗的标准方法
是聚乙二醇化的干扰素α（）联用。这方法虽然毒性大周期长，但是还是能取得< br>不错的治
RBV
药利巴韦林（。目前在我国等很

SVR
）大 于
70%HCV
-
1a
疗效果
的，型丙肝持续病毒应答率（

多亚洲国家该疗法能然是主要的治疗手段。等公
司相续开发出抗丙肝新药和新的治近年来默沙东 、
艾伯维、
吉利德和
BMS
疗组
合，
取得了惊人的疗效，
使得丙型肝炎这一疾病测定被人类攻克。
聚合酶抑制剂
的开发，
NS5A抑制剂和
NS5B
蛋白酶抑制剂、随着
HCV NS3/4A
而且排除干 扰
素和利巴韦林的治疗方案减少了对诸多禁不但丙肝治愈成为可能，

忌症。

7







10 已上市抗丙肝药物及其靶点图个基基因组可翻译成一条含
10
病毒的蛋白
水解酶。
NS3/4A
是
HCVHCV
水解成病毒蛋白单体，从而组装成病毒颗粒完因
产物的多聚肽链，需要
NS3/4A
特异蛋白酶抑制剂是最早开发并有药物上市的HCV
成病毒生活周期。
NS3/4A
的抗病毒药物。
病毒非结构蛋白 ，
其功能并没有
明确，已知其是病毒生活周
HCV
是
NS5A
期所必需，病毒复制对其抑制高度敏
感
（体外抗病毒活性超强）
，
被认为和 病毒

复制复合物形成和病毒与宿主互作有
关。合成。第一个
RNA
聚合酶，抑制
NS5B
直接抑制病毒
RANNS5B
是病毒感
染疗效
Sofosbuvir
）
，对多个基因型
HCV
抑制剂索非布韦（批 准上市的
NS5B
成
为至今为止唯一一个上市首年全球销售惊人，上市后创下了一个又 一个记录，

100
亿美元的药物。突破从抗病毒策略来看，病毒对宿主的识别、侵入 、病毒复
制和成熟释放，
以病毒识及宿主对病毒的免疫反应等过程都可以作为抗病毒的靶
点。
事实上也是，
抑制剂目
Cyclophilin
反应的
Cyc lophilin
抑制剂都曾被研究过，
特别是别、宿主


抑制剂是宿主靶向的

CyclophilinIII
前有药物
Al isporivir
甚至进入期临床试验。
抗病毒结合蛋白，
可以增强干扰素和利巴韦 林联合疗法的抗病毒活性。
但随着剂
的成功与陆续推出，其他靶点的药物研究前景抑制

NS5BNS5ANS3/4A
、和

堪
忧。



8




药物研发进展综述（二）
：
HCV
NS3/4A
蛋白酶抑制剂竞品分


2016
-
02
-
04







内容概要

NS3/4A
蛋白的结构与功能

抑制策略与抑制剂的开发
NS3/4A

3/4A
抑制策略


第一代
NS3/4A
抑制剂的开发
2. 3.
第二代
NS3/4A

抑制剂的
开发

NS3/4A
抑制剂开发现状与分析


抑制剂国际在研
NS3/4A1. 2.
国内在研
NS3/4A
抑制剂



治疗中的地位与未来研发和市场预期
HCVNS3/4A
在

导读：
我们知道在过
1.

上
期我们简单介绍了丙肝、丙肝病毒与抗丙肝治疗和药物。
早期市场上去丙肝的治
疗一直是以广谱抗病毒药物利巴韦林 与干扰素联用为主，

并无丙肝特异靶点的
直接抗病毒（
DAAs
）药物。

9

2011NS3/4A
蛋白酶抑制剂是最早上市的丙肝特异的直接抗病毒药物，2.
自


利巴韦蛋白酶抑制剂之后，蛋白酶抑制剂与干扰素
/ NS3/4A
年
FDA
批准第一个

林三联疗法被广泛应用。临床实践指南中，该）推出的
HCV3.

在
2014
年欧洲
肝脏研究协会（
EASL
利巴韦林治疗未完全根除后的/HCV
三联疗法被建议成为
基因型
1
型患者干扰素

推荐疗法。

NS3/4A
抑制剂的研发与进展。

本期我们详

细的了解
NS3/4A
蛋白酶与
4.
蛋白酶结构与功能
1. NS3/4A
与非结构蛋
p7E1
与
E2
，核心蛋白、丙肝病毒基因组含
10
个基因，编码膜蛋白）
。丙肝病毒 基因
组翻译成（图
1NS5BNS4A
、
NS4B
、
NS5 A
和
NS3
白
NS2
、
、

一个多聚蛋白前
体，需要蛋白酶水解成熟成为单体蛋白。







丙肝病毒基因组基因构成

图
1

非结构蛋白，催化丙肝病毒非结
HCVNS3/4A
复合物具有丝氨酸蛋白 酶活性的

构蛋白水解成熟，
是丙肝病毒生活周期所必须的。
解旋酶双重氨基 酸残基，
具有
蛋白酶和
RNAHCVNS3
是非结构蛋白，含
631
片层和催化三联体含酶底晶体衍
射发现呈胰蛋白酶样折叠，
X
形成两个β活性 。结端是一个物特异结合的位点，
相比于其他丝氨酸蛋白酶，沟槽较浅。
CZn2+
10

端约蛋白酶空间结构和正确折叠。
N
离子的结合起到了稳定合区，< br>Zn2+NS3/4A 2
）
。
28
-
30
个氨基酸 残基与
NS4A
中段的疏水氨基酸残基的相互作用（图







2 NS3
图

蛋白
N S3
是无
NS4A
情况下的蛋白酶结构域；
A
：
NS3全长，其中虚
线框内是
NS3B
类似肽情况下
C
：
有< br>NS4A
蛋白酶结构域，
深色棍棒是催化位点
的氨基酸残基；

NS4A
模拟肽。的
NS3
蛋白酶结构域，深色棍棒是端结
NS320个疏水氨基酸残基与丝氨酸蛋白酶
NNNS4A
作为辅助因子，其端是小合形成非
共价二聚体，共同执行丙肝病毒非结构蛋白的水解和成熟。
NS4A
蛋白酶活性个
氨基 酸残基，中间氨基酸残基亲水参与
NS3/4A54
分子蛋白，含蛋白能够活化
NS3 NS4A3
个氨基酸功能尚不明确（图端中心形成；
C20
）
。

酶活性。
NS4A
的
辅助作用相当保守，为药物设计提供可能。

11







3 HCV NS4A


图多聚蛋白前体中非结构蛋白，抑制其蛋白酶活性可以
NS3/4A
蛋白酶水解
HCV
蛋白酶
NS3/4A4
）
。

阻断
HCV
复制、翻译和翻译后多聚蛋白的加工成熟
（图

）
。
DAAs
抑制剂是第一个成功上市的抗
HCV
直接抗病毒药物< br>（





）
form 3/4A4 HCV
图

蛋白酶及辅助因子（

2. NS3/4A
抑制策
略蛋白酶抑制策略与抑制剂开发
----
12


蛋白酶抑制有以下三条策略：根据
NS3/4A
蛋白酶结构与功 能分析，开发
NS3/4A
）
；
NS3/4A
蛋白酶活性位点（图

51.

结合抑制

NS3
蛋白酶与
NS4A
结
合；
2.

阻断

干扰
Zn2+
结构域的形成；
3.










5 NS3/4A
蛋白酶结构示意图图但是至今为止已以上三条策略的
NS3/4A
蛋白< br>酶抑制剂均有开发并曾进入临床，
蛋白酶活性位点，
是不蛋白酶抑制剂均基于结
合并抑制
NS3/4A
上市的
NS3/4A
根据其结合丝氨酸蛋白酶活性位点 的方式。
（
拟
肽类物质）
被分解的底物类似物

大致可以分 为两类。
与
2011
一类是可逆的共价
结合抑制剂，包括年最早上市的
Boceprevir1.



Telaprevir
。
、
Simeprevir

2.< br>另一类是非共价结合抑制剂，
包括
2013
年以及之后上
市的

GrazoprevirVaniprevirAsunaprevir
、和。

13






抑制剂可逆共价结合
NS3/4A
酮酰胺类衍生物，与丙肝α现在开发的可逆共价
结合
NS3/4 A
抑制剂都是线性
NS3/4A
蛋白酶催化三联体中活性位点的丝氨酸共
价结 合，
可逆的抑制
NS3/4A
型选择
HCV
基因型
1
蛋白酶。
可逆共价结合
NS3/4A
抑制剂对
NS3/4A
的抑制

性的，对其他基因型
HCV
作用不明显。

1
。 与
TelaprevirBoceprevir
已上市
（表
2
），
结构与相关的特征见表该类药物有利巴韦林