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宁波妇儿试管胚胎植入前遗传学诊断技术专题

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-15 04:07

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2021年1月15日发(作者:做试管卵子多好吗还是少好呢)
胚胎植入前遗传学诊断技术专题

生物探索编者按自世界首例试管婴儿诞生 以来,相继出
现了三代试管婴儿技术。技术的发展以及现实需求使第三代
试管婴儿技术应用越来 越广泛,患者受益越来越显著。然而,
第三代试管婴儿技术在临床上应用如何?面临着哪些困境?
在全面二孩时代,企业是如何推动我国第三代试管婴儿技术
的发展?世界首例“试管婴儿”于1978 年7月25日诞生于英
国奧德海姆总医院,我国首例试管婴儿于1988年诞生于北
京大学第三 医院,迄今为止,全世界已有超过600万例的试
管婴儿。自世界首例试管婴儿诞生以来,相继出现了三 代试
管婴儿技术。技术的发展以及现实需求使第三代试管婴儿技
术应用越来越广泛,患者受益越 来越显著。然而,第三代试
管婴儿技术在临床上应用如何?面临着那些困境?在全面
二孩时代, 企业是如何推动我国第三代试管婴儿技术的发
展?
1概述三十多年来,辅助生殖技术的发展经 历了常规的“试管
婴儿”(体外受精和胚胎移植)、卵胞浆内单精子显微注射
(ICSI)、胚 胎移植前基因(遗传学)诊断,再到囊胚培养、
卵子和精子冷冻、卵母细胞体外成熟技术等,这些技术是 现
代科学的一项重大成就,开创了胚胎研究和生殖控制的新纪
元。试管婴儿的三大时代试管婴儿 技术出现后经历不断发展
的过程,相继出现三代试管婴儿技术。“第一代试管婴儿”也
称常规试 管婴儿技术,是为了解决女性因素导致的不孕问题,
如输卵管、内分泌、宫腔问题等而诞生的。这种技术 将精子
与卵子放在体外共同培养,靠精子和卵子的自由结合来实现
受精过程。“第二代试管婴儿 ”是为了解决由于男性因素导致
的不育问题,它又称卵母细胞胞浆内单精子显微注射,通过
直接 将精子注射入卵母细胞胞浆内,来达到助孕目的。如果
男方精子数量稀少或没有足够的活动量,或即使有 了足够的
活动量,精子也不愿意与卵子结合,这种情况下第二代试管
婴儿技术可以大显身手。“ 第三代试管婴儿”也称胚胎植入前
遗传学诊断,指在胚胎移植前,取胚胎的遗传物质进行分析,
诊断胚胎是否有异常,然后筛选健康胚胎移植。技术发展所
需,现实所迫——PGDPGS技术应运而生
2012年中国人口协会发布的调查结果显示,目前我国不孕
不育患者已经超过4000万,占 育龄人口的12.5%。据“2009
中国不孕不育现状调研报告”:不孕不育的发病率达15%,病因有上百种、治愈率仅34%,试管婴儿平均成功率为
20-30%,不孕不育患者治疗失败约 占66%,而这些病因中
有50%以上的遗传因素导致。近年来,随着进行辅助生殖助
孕的患者 越来越多,临床发现在辅助生殖过程中部分高风险
夫妇的胚胎易出现反复种植失败或者不明原因流产的情 况,
试管婴儿的总体活产率不到30%。而研究发现胚胎染色体异
常时导致试管婴儿失败的主要 原因。2012年《Fertility and
Sterility》:对2,282枚反复流产患 者的胚胎进行分析,显示
胚胎整倍体的概率仅占35%2010年,《Fertility and S terility》
杂志上的研究对113份极体和73份囊胚染色体检测,结果
发现非整倍体 率分别为65.5%和45.2%此外,2016年
《Fertility and Sterilit y》杂志上的文献表明,随着女性年龄
增加,胚胎整倍体概率显著下降,超过35岁后,整倍体概
率直线下降,试管婴儿活产率不到40%。单纯的形态学评价
已不足以实现真正选择染色体核型正常的 胚胎植入,因此,
临床上希望通过一定的技术手段能够在胚胎植入前对胚胎
进行筛选,选择健康 的胚胎进行植入,从而提高试管婴儿的
妊娠率和活产率。第三代试管婴儿技术又称为PGDPGS技术,针对单基因遗传以及染色体结构和数目异常的检测,准
确率达99%以上。在临床辅助生殖方面 ,起到关键的指导作
用。在国外,通过使用PGS技术能够将活产率提高至70%
的水平,因而 我国亟需PGDPGS技术来更好地实现健康生
育。试管婴儿技术发展史GIFT:配子输卵管内移植; ZIFT:
合子输卵管内移植法;PZDSZI:透明袋开孔法透明带下注
入法;ICSI:卵 母细胞胞浆内单精子显微注射;PGD- FISH:
通过荧光原位杂交技术进行胚胎植入前遗传学诊断;
PGD- CCS:综合染色体筛查的胚胎植入前遗传学诊断什么
是PGDPGS?
第三代试管婴儿技术 主要分为两个方向,第一个是胚胎植入
前遗传学诊断,即PGD,第二是胚胎植入前染色体筛查,即PGS。PGD是寻找特定染色体上的已知单基因疾病,PGS
是以提高试管婴儿植入率和活产率为 目的的早期产前筛查
方法。PGD侧重于胚胎着床前的遗传诊断,经过体外授精获
得胚胎。检测 物质主要是8细胞期的1个胚胎细胞或者囊胚
期的3-5个胚胎滋养层细胞。检测用单细胞DNA分析法 ,
一是聚合酶链反应(PCR),检测男女性别和单基因遗传病;
另一种是荧光原位杂交(FI SH),检测性别和染色体病。PGD
用于临床检测越来越广泛,其主要应用于单基因病遗传病诊
断,染色体异常诊断等。PGS技术是通过一系列的分子技术
手段,针对胚胎染色体的数目和结构异常 进行检测,从中筛
选出在染色体水平正常的胚胎植入子宫,以期提高胚胎植入
的成功率。整个试 管婴儿的流程以及胚胎植入前检测点如下:
PGDPGS的发展历程
(1)PGD的发展史PGD可看作是最早期的产前诊断,是
生殖医学与遗传学相结合的产物。
PGD为控制遗传患儿的出生、降低遗传率,探讨出生缺陷发
病机制等提供了重要途径。196 7年Edwards提出了PGD
的思想(2)PGS的发展史PGD已成功应用20余年,PGS针对染色体的异常筛查,晚于PGD发展,属于崭新领域,
但随着新技术的发展及应用,PGS检测 技术越来越多地应用
于相关研究和临床检测中。最早进行PGS检测的荧光原位
杂交技术(FI SH)具有快速、灵敏、准确等优点,但由于荧
光显微镜只能同时观察部分探针的荧光信号,因此FIS H只
能对有限的染色体进行检测。随后,随着全基因组扩增技术
的发展,CGH技术更加全面的 、将诊断范围扩展至全基因
组范围检测,其原理主要是用不同荧光色标记待检测DNA
和对照D NA,然后进行杂交,通过双色荧光强度进行对比分
析信号。与FISH相比,其主要优点是可以检测所 有染色体
数目以及每条染色体各个位点遗传物质是否改变。但该技术
在使用过程中需要对照DN A,并且根据荧光强度进行样本分
析,其准确性相对较低。最近,高通量测序的发展致使越来
越 多的研究使用二代测序技术进行PGS单细胞活检分析。
2013年研究人员利用高通量测序技术对单细 胞MDA全基因
组扩增产物进行低覆盖度的全基因组测序,开展了人类胚胎
细胞非整倍体筛查的 临床前研究,发现在0.07倍的测序深度
和5.5%的覆盖度下可以有效进行染色体非整倍体的确定,
在进行活检囊胚滋养细胞测序的38个囊胚中,68%(2638)
为整倍体,32%(123 8)为非整倍体(15.8%为数目异常,
10.5%的样本检测为非平衡易位,5.3%的样本既是非 整倍体
又是结构异常),其检测结果准确性与array CGH的结果完
全吻合。越来越多的 PGS使用二代测序技术进行胚胎活检
样本检测,这说明随着技术的不断发展,PGS也得到越来越多的应用。PGS为避免反复流产、降低遗传患儿的出生、以
及临床体外辅助生殖有重大意义。PG DPGS的检测范围
(1)PGD——单基因疾病诊断、染色体异常检测、其他PGD
主要应 用于单基因病、X染色体连锁遗传和已知的染色体异
常检测,以及一些其他疾病等,其多应用于具有明确 遗传缺
陷的病人。较常见的单基因遗传病有血友病、白化病、进行
性肌营养不良、苯丙酮尿症等 。根据遗传类型分为常染色体
显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁显性遗传、X连锁隐
性遗传 和Y连锁遗传五个类型。单基因病遗传类型不同,检
测方法也不同。PGD进行单基因遗传病的检测方法 主要是通
过PCR方法,2005年我国研究人员应用荧光定量PCR技
术对地中海贫血进行P GD检测,结果选择非地中海贫血的
胚胎移植到子宫,避免妊娠一个地中海贫血胎儿。2009年
研究人员利用PGD技术对杜氏肌营养不良携带者进行临床
治疗,阻止不良患儿的出生。PGD检测技 术可以诊断体外辅
助生殖过程中染色体异常的胚胎,使这些异常胚胎避免植入,
预防反复流产以 及生出不健康的婴儿。2007我国研究人员
利用荧光原位杂交技术,成功对1例Y染色体微缺失患者进
行了PGD,避免Y染色体微缺失胚胎植入,并顺利分娩1
健康女婴。2011年,郑州大学第 一附属医院生殖中心通过
单核苷酸多态性微阵列技术对1例平衡易位携带患者的
PGD试管婴儿 助孕治疗,筛选染色体正常的胚胎进行植入,
并于2012年3月成功分娩一健康女婴。这些实例说明, PGD
可以用于胚胎染色体异常检测,辅助体外生殖。PGD除了单
基因遗传病和染色体异常疾 病诊断外,也可用于HLA分型检
测。2004年研究人员针对中国人16种β地贫突变类型和8
种常见的HLA-DRB1基因型,建立了稳定的单细胞多重巢式
PCR检测技术,可同时检测β珠蛋 白基因,与β珠蛋白基
因紧密连锁的STR基因及HLA- DRB1基因,并对4例已出
生重型β 地贫患儿的患者进行了β地贫HLA配型的PGD
治疗。全世界遗传性疾病有 4000余种,目前通过 使用第三
代试管婴儿技术,能筛选甄别和检测的遗传性疾病达确定的
多达72种,具体有以下疾 病:Addison病(并有脑硬化)血管
角质瘤Fabry病肾上腺脑白质营养不良先天性白内障肾上 腺
发育不良小脑共济失调血球蛋白血病(Bruton型)小脑共济失
调血球蛋白血病(瑞士型 )扩散性脑硬化眼部白化病腓骨肌萎
缩症(Charcot-Marie- Tooth,CMT)白化病—耳聋综合征无脉
络膜症Wiskott-Aldrich综合征脉络膜视 网膜病变Alport综合
征色盲(绿色系列型)釉质生长不全(成熟低下型)胆囊纤维化
和血 友病釉质生长不全(发育不良型)肾源性尿崩症遗传性低
色素性贫血尿崩症(神经垂体型)先天性角化不 良低磷酸血性
佝偻病外胚层发育不全(无汗型)鱼鳞癣Ehlers-Danlos综合
征(第 V类型)色素失节症面生殖发育不全(Aarskog综合
征)Kallmann综合征局灶性皮肤发育 不良Spinulosa毛囊角
化病葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症Lesch-Nyhan综合症糖原
贮积(第VIII类型)Lowe(眼脑肾)综合症性腺发育不全(xy女性
类型)视网膜黄斑 营养不良慢性肉芽肿病Menkes综合症血
友病A智力迟缓(FMRI型)血友病B智力迟缓(FRA XE型)脑
积水(中脑水管狭窄)智力迟缓(MRXI型)小眼症(并有多种畸
形)(Lenz 综合症感觉性聋症(DNFZ型)黏多糖贮积病
II(Hunter综合征)磷酸甘油酸激酶缺乏肌营养 不良(Becker型)
磷酸核糖焦磷酸合成酶缺乏肌营养不良(Duchenne
型)Rei fenstein综合症肌营养不良(Emery-Dreifuss型)视网
膜色素变性肌小管肌病痉 挛性麻痹先天性静止性夜盲症脊
椎肌萎缩Norrie’s(假性神经胶质瘤)迟发性脊椎骨骼发育不< br>全眼球震颤(眼球运动的或抽动的)睾丸女性化综合征鸟氨酸
甲酰转移酶缺陷症(高氨血症第I类 型)遗传性血小板减少症
口-面-指(趾)综合症(第I类型)甲状腺素- 结合球蛋白缺乏或变
种感觉性聋症(并有共济失调和丧失视力)Xg血型系统

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