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EGFR敏感突变的靶向治疗

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-13 00:01

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2021年1月13日发(作者:怎么刺激两岁半不说话的宝宝)
EGFR基因突变晚期肺癌的靶向治疗

在目前的临床工作中,EGFR基因突变的 晚期肺癌患者的靶向治疗依然占据着很重要的
地位,今天我们分享EGFR基因突变患者的靶向治疗。
在非小细胞肺腺癌里,EGFR基因的突变频率非常高,尤其是亚裔非吸烟患者,可高达
40% —60%。EGFR是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一,广泛分布于哺乳动物上皮细
胞、成纤 维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面,EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和
分化等生理过程发挥 重要的作用。然而当EGFR发生突变时,导致EGFR信号通路的持续激
活,从而导致细胞异常增殖。
EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。(如下图)

根据核苷酸的变化,EGFR突变可以分为3 类:第1类以19外显子编码的E746到S752
的缺失突变为代表;第2 类指单个核苷酸的替换; 第3类包括插入或重复突变。在所有的
突变类型中,85%-90%为19外显子缺失突变(19del )以及21外显子L858点突变(L858R),
这两种突变都会导致酪氨酸激酶域的激活(与对EG FR-TKI的敏感性有关),所以将这两种
突变称为EGFR敏感突变。其余对EGFR-TKI也敏 感的不常见突变有19外显子插入突变、20
外显子插入突变A763_Y764insFQEA、L8 61Q、G719S和S768I。EGFR基因突变是预测NSCLC
患者使用EGFR-TKIs疗 效的重要靶标,针对EGFR基因突变已有多种靶向药物上市,不同的
EGFR突变状态对应不同的靶向 药物选择。
目前EGFR基因突变晚期肺癌的治疗的CSCO指南推荐(如下图)

接下来我们详细介绍1-3代EGFR-TKI药物。

第1代EGFR-TKIs
吉非替尼、厄洛替尼
Ⅲ期临床研究(IPASS):与传统化疗方案相比,接受吉非替尼靶向 治疗的EGFR敏感突
变晚期NSCLC患者的效果更优(ORR:71.2% vs 47. 3%,中位PFS:9.6个月 vs 6.3个月,中
位OS:21.6个月 vs 21.9个月),毒副作用(如骨髓抑制)明显减少。该研究将吉非替尼确
定为EGFR突变NSCLC 患者的一线治疗药物。IPASS的最新结果显示,无论EGFR突变状态如
何,两组患者的总体生存率 相似。
Ⅲ期临床研究(ENSURE):厄洛替尼组及化疗组的中位PFS分别为11. 0个月和5. 5个
月,中位OS分别为26.3个月和25.5个月,ORR分别为62.7%和33.6%。
吉非替尼和厄洛替尼这两种药已被NCCN 指南推荐为携带EGFR敏感基因突变的晚期非
鳞状NSCLC患者的一线治疗。
埃克替尼 –国产
随机、双盲、平行对照临床试验(ICOGEN):表明埃克替尼在治疗ⅢBⅣ期NSCLC时 ,
其疗效与吉非替尼相似,但其耐受性及安全性更优于吉非替尼。之后的一项Ⅳ期试验进一步
证 实了这一点。
Ⅲ期开放随机临床试验(CONVINCE):比较了一线使用埃克替尼与传统化疗方案 (“顺
铂+培美曲塞”联合培美曲塞维持治疗)治疗ⅢBⅣ期EGFR敏感突变的NSCLC患者。结果
表明埃克替尼组的中位PFS较化疗组明显延长(11.2个月vs 7.9个月)且前者安全性及耐受
性明显优于后者,但中位OS两组并无显著差异。

第2代EGFR-TKIs
尽管第1代EGFR-TKIs在晚期NSCLC的治疗中显示出 临床疗效,但其中位OS与传统化
疗相比并未显示出明显优势,且易耐药。
阿法替尼
Ⅲ期临床试验(LUX-LUNG3、LUX-LUNG6):均表明阿法替尼作为EGFR突变NSC LC腺癌
患者的一线治疗药物,与传统标准化疗相比,中位PFS、ORR均有显著改善,但中位OS无
显著差异。在最新的LUX-LUNG6 亚组分析中显示,阿法替尼对EGFR 19del 突变患者的中位
OS较化疗组有显著改善(中位OS:31.6个vs 16.3个月),但在L858R突变患者中无此差
异。
ⅡB期临床试验(LUX-LUNG 7):比较了阿法替尼与吉非替尼在EGFR突变(19del、L858R)
患者中的疗效,阿法替尼 、吉非替尼ORR(70% vs 56%),中位PFS(11.9个月vs 10.9个月)
及治疗失败时间(TTF:13.7个月vs 11.5个月)的差异均有统计学意义,但中位OS无统计
学意义,且19del 及L858R两亚组 之间的疗效的差异也无统计学意义。但对于EGFR非经典
突变(如L861Q、G719S等)患者, 第1、第3代EGFR-TKI 的疗效并不理想,而阿法替尼可
显著改善此类患者的生存获益。
达克替尼
Ⅲ期头对头临床试验(ARCHER 1050):结果显示,达克替尼、吉非替尼 中位PFS(14.7
个月vs9.2个月),最新数据中位OS(34.1个月vs 26.8个月)。达克替尼是第一个显示出
OS 有显著改善的EGFR-TKI,在最新的NCCN指 南中,达克替尼已被视为EGFR突变晚期NSCLC
患者的一线治疗选择。

第3代EGFR-TKIs
目前临床上使用EGFR-TKIs 类药物治疗晚期NSCLC 效果明显,但多数患者在治疗后6-13
个月后出现耐药问题,表现为肿瘤进展,该现象被称为“继发性 耐药”。第1、2代EGFR-TKI 耐
药机制中最常见的为20外显子T790M 突变(40%-55%),第3代EGFR-TKIs专门针对T790M
突变设计的药物。
奥希替尼
Ⅲ期临床试验(AURA3):奥希替尼和传统化疗方案应用于T790M突变耐药 患者(既
往接受EGFR-TKIs一线治疗)的疗效比较。研究结果显示,奥希替尼组、化疗组中位P FS(10.1
个月vs4.4个月),ORR(71% vs 31%),144例CNS转移中位PFS(8.5个月vs 4.2个月),
ADR(23% vs 47%)。奥希替尼是目前唯一被美国食品与药品管理局(FDA)批准用于EGFR- TKIs
耐药后伴有T790M突变患者治疗的第3 代EGFR-TKIs。
Ⅲ期临床试验(FLAURA):对比了奥希替尼与第1代EGFR- TKIs(吉非替尼或厄洛替尼)
一线用于EGFR 敏感突变晚期NSCLC患者的疗效及安全性。奥希替尼组、第1代EGFR- TKIs
组ORR相似(80%vs 76%),中位PFS(18.9个月vs 10..2个月),ADR(34% vs 45%)。基
于此,最新NCCN指南推荐奥西替尼作为EGFR突变NSCLC患者的首选。
脑转移: AURA3亚组分析:奥希替尼、化疗组CNS转移中位PFS(11.7个月vs 5. 6个
月)和ORR(70% vs 31%); FLAURA亚组分析:奥希替尼组的中位PFS(未达到vs 13. 9个
月)和ORR(66%vs 43%)均显著优于标准治疗组。因此对于合并CNS转移的EGFR突变晚
期NSCLC 患者,奥希替尼是目前最佳的选择。

阿美替尼—国产
2020年3月18日,江 苏豪森药业自主研发的抗癌新药—阿美替尼(阿美乐)获国家药
监局批准上市,成为第一个国产三代EG FR基因突变阳性肺癌靶向药。这也是全球首个二线
治疗中位无进展生存期(PFS)超过1年的第三代 EGFR肺癌靶向药。
在I期临床试验中,纳入了120 例既往接受一代二代EGFR靶向药治疗失败的T790M
阳性的晚期非小细胞肺癌患者。
第一阶段是剂量爬坡阶段,有26名患者参与,目的是探索副作用和最大耐受剂量。
第二阶段 是剂量拓展阶段,94名患者参与,分别接受55mg每天一次、110mg每天一
次以及220mg每 天一次,三个不同剂量的药物治疗,初步研究疗效和寻找最合适的剂量。
试验结果显示客观缓解率(O RR)为50%,疾病控制率(DCR)为89.2%,中位无进展
生存期(PFS)为9.6个月。
常见不良反应为:肌酸激酶升高(20%)、腹泻(16.7%)、咳嗽(16.7%)、皮疹(15. 8%)。
常见的34级严重不良反应为:肌酸激酶升高、转氨酶升高。
II期临床试验 < br>2019年世界肺癌大会上,公布了一项II期临床试验数据。这是一个在我国内地和台湾
地区开 展的多中心II期临床试验,共纳入了244名T790M阳性的患者,接受阿美替尼110mg
天治疗 。
经独立评审委员会评估的结果显示,客观缓解率(ORR)为68.4%,疾病控制率(DCR)< br>为93.4%。中位治疗时间为9.5个月,中位随访时间为4.7个月。
亚组分析显示,阿美 替尼在脑转移患者中也显示出良好的治疗效果。基线有脑转移的患者,
其ORR为61.5%, 基线无脑转移患者的ORR为72.6%。
影像学也证实了阿美替尼对脑转移患者的疗效,在治疗后6 周及12周,可以观察到脑
转移病灶的显著缩小甚至消失。
安全性方面,3级及以上治疗相关 不良事件(AE)发生率为20.9%,药物相关严重AE
发生率为10.2%,2%的患者因AE而进 行药物减量,药物相关死亡AE有4例。
最常见的不良反应是血肌酸磷酸激酶升高(17.6%)、天 冬氨酸氨基转移酶升高(11.9%)、
瘙痒(11.5%)、皮疹(11.5%)、丙氨酸氨基转移酶 升高(10.7%)。
最常见的3级和4级不良反应是血肌酸磷酸激酶升高(5.7%)和低钠血症( 1.6%)。未发
生间质性肺炎。

总结
以上就是今天的分享,晚期肺癌的总体预后极差,但是如果能筛选出适合EGFR-TKI治
疗的患者, 同样能够获得长生存的希望。希望广大肺癌患者及家属一定要树立治疗的信心,
配合医生完成规范化的治 疗。


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