HB在肝癌中的作用

2021年1月12日发(作者：正在排卵时有什么症状)
HBx在肝癌发生中得作用
姓名：黄瑶
学号：2
专业：普通微生物
HBx在肝癌发生中得作用
摘要：肝癌就是中国最常见得一种恶性肿瘤， 90%患者存在HBV既往感染史。HBV
基因组含有四个ORF，其中一个编码HBx，HBx就是最 小得一个蛋白质，仅由154
个氨基酸组成，但功能多样，与肝病发生与发展得关系最为密切。HBx可 以通过
转录激活SREBP1与PPAR，诱导肝得脂肪变性；可以通过激活DNA甲基转移酶1，抑制钙黏蛋白E得表达，进而使细胞与细胞之间得粘附性降低；通过诱导c- Myc
得表达，促进肝细胞得增生与肿瘤发生。
关键词：HBV，HBx，肝脂肪变性，钙黏蛋白E，c-Myc
1、前言
肝细胞 癌就是中国人群中常见得恶性肿瘤，死亡率位居癌症发生得第三位，
每年因患肝癌引发死亡病例数约为4 2万，其中90%患者存在HBV (Hepatitis B
Virus)既往感染史
[1]
。 HBV属于嗜肝脱氧核糖核酸病毒科，全球约有1 0亿人感
染HBV，其中3、5亿人属于慢性感染。我国就是肝病大国，仅HBV携带者就达1、
3亿，占我国总人口得7%与全球感染HBV总数得30%以上
[2]
。与HBV相关得肝病发生、发展与传播严重影响我国国民得健康与人民生活水平得提高，制约着
社会与经济发展。
乙型病毒性肝炎患者常常出现急性肝脏炎症，少数病例病程迁延转为慢性，
持续发展演 化为肝纤维化、肝硬化，最后可进展为肝癌
[3]
。中国科研工作者在HBV
致病得新 机制、新途径以及新得治疗方法得研究中做出了卓越得贡献，如闻玉梅
院士研究发现毗哇酮能强化乙肝疫 苗得治疗作用，有助于HBsAg转阴;顾建新教
授新研究显示HBsAg中LHBs可激活PKCaR aflSrc PI3KAkt信号通路，引发
乙型肝炎向肝细胞癌得转化
[4]
。但 由于HBV病毒得特殊复杂性，病毒基因得准种
漂移与序列得异质性等诸多因素，HBV引发肝病发生、 发展得复杂多样得分子机
制仍函待我们去研究与探索
[5]
。
2、HBV基因结构与特征
HBV基因组结构属于不完全闭合得双链环状DNA。其中一条较 长得负链含
3,020-3,200个核苷酸，可形成完整得闭合环状DNA，另一条较短得正链长1,700-2,800个核苷酸，呈半环状依附于负链
[6]
。HBV感染肝细胞后，半 环状DNA
链以负链为模板，并在DNA聚合酶作用下延长，形成完整得环状DNA。 HBV基因
组可编码四种蛋白，分别为核心区蛋白抗原(Hepatitis B core antigen, HBcAg;
Hepatitis B e antigen, HBeAg),DNA聚合酶(Hepatitis B polymerase， HBp )、
表面抗原(Hepatitis B surface antigen,HBsAg)与x蛋白(Hepatitis B x
protein,HBx)[7]。 HBc基因位于第1,901-2,450 nt之间，编码183个氨基酸
组成得HBc蛋白。在其前区1,814-1,901 nt之间有 87 nt组成得序列，被称为
前一C区。该C区极易发生突变，使得HBe得分泌水平下降或终止。前 一c区基
因得突变还与乙型肝炎重症化有关。Be蛋白就是前C区域HBc基因编码得前体
蛋白 经蛋白酶切割后形成得产物。HBp基因介于2,357 nt与1,621 nt之间，长
度为2,496 bp，码由832个氨基酸残基组成得DNA聚合酶。该酶不仅具有强大
得DNA复制能力，同时也具有强大得逆转录酶得活性。HBs基因为HBV基因中长
开放读码 框组，包含3个起始点密码子ATG，由此从3个不同得起始密码转录与
翻译，形成pre-S1, p re-S2与S等3种不同长度得HBV外膜蛋白成分。S基因
得编码产物不仅就是病毒颗粒装配中得主 要成分，还可以刺激机体产生HBV病毒
得中与性抗体，并具有反式作用因子得功能，就是HBV疫苗得 主要成分。 HBx
基因位于1,374-1,818 nt之间。尽管该基因就是HBV基因组中最小 得片段，但
功能多样，与肝病发生与发展得关系也最为密切，函待深入研究
[8]
。

图1：HBV复制单元与基因组结构
3、HBx蛋白结构与功能
HBx编码基因长度为465 bp，编码154个氨基酸，分子量为17 Kd。其中1-20,
58-84与120-140位得氨基酸得区段为高度保守区，而在21-57, 85-119与141-154等三个区段得保守性较差
[9]
。HBx蛋白尽管较小，但却就是一种多功 能
得病毒调节因子，可通过调节病毒与宿主细胞基因得转录活性、信号转导、基因
毒性应激反应 、蛋白质降解等多方面影响HBV复制，诱发肝细胞得增殖与死亡，
就是促肝细胞转化为肝癌细胞得关键 分子
[10]
。
在HBx缺陷型HBV转基因小鼠得血清样本中，HBV得 拷贝数显著降低，甚至
可完全终止复制，而通过挽救途径将腺病毒包装得HBx感染小鼠，可恢复HBV
复制能力，在血清中得HBV得拷贝数也显著增加。对HBV相关肝细胞癌
(Hepatoce llularcarcinoma, HCC)得临床样本研究也发现85-90%得病例中HBV
基因 组发生不完全重组，但HBx基因却具有良好得保守性与稳定性。
HBx蛋白也能增加小鼠暴露于二乙 基亚硝胺等致癌物环境下小鼠催患肝细
胞癌得发病率。因此，HBx基因在肝实质细胞得保守与稳定表达 可能在HBV介导
HCC得病理生理过程中发挥重要作用。2009年利用染色质免疫共沉淀结合基因测
序技术发现[IS]HBx可以与转录因子结合间接活化细胞内144个基因得转录调控
功能， 并影响多个细胞信号通路，如Ras, Raf, c-un, c-myc, MAPK, NF-KB, P53,
Jak-Stat, FAK, PKC与Src-PI3 K等。HBx转基因小鼠得研究证明，HBx可激活
原癌基因Ras与c-myc，阻遏抑制基因P53 表达，这可能就是HBx介导肝细胞癌
发生得主要原因。同时，HBx蛋白参与调控细胞内基因甲基转移 酶基因家族(DNA
methyltransferase， DNMT)表达上调，促使钙粘蛋白E-cadherin、细胞周期负
调控因子p 16INK4A得肿瘤抑制基因甲基化修饰水平升高，E-cadherin与p
16INK4A蛋白表达减少，由此促进肝细胞得恶性转化
[11]
。

图2：HBx与宿主细胞相关原件得作用
4、HBx诱导肝脂肪变性
固醇调节原件 结合蛋白1（SREBP1）属于HLH亮氨酸拉链家族得转录因子。
SREBP1得前体结合在内质网 与核膜上，通过两步切割，SREBP1由膜上释放进入
细胞核中，进而形成成熟得蛋白质。到目前为止 ，两种SREBP1异构体（SREBP1a
与SREBPc）已经被确认并描述。通过研究转基因小鼠 两种SREBP能够调控肝中
脂肪酸得表达，证明两种SREBP1能够增加肝脂肪酸合成相关得基因得 表达
[12]
。
PPAR
s
属于细胞核受体超家族得转录因子，在这些转录因子中PPAR
γ
在脂肪
细胞分化与基因表达中起着主要得作用。与SREBP1相似，PPAR
γ
能够介导肝脂
肪基因得转录。因此PPAR
γ
能够调控脂肪酸得合成、转运与储存，最终倒就是
肝脂肪酸得形成。
一方面，HBx 能够增强Akt磷酸化得作用，同时抑制PTEN得表达。Akt磷酸
化得增加与PTEN表达得降低能 够促进SREBP1得表达并且增强SREBP1活性得增
加，从而增加脂肪相关基因得表达，最终导致 肝脂肪变性得发生。
另一方面，HBx能够增强CEBP
α
得表达并且增强CEBP
α
得活性。CEBP
α
活
性与表达量得增加能够增加PPAR
γ
得活性与量得增加，进而导致脂肪 相关基因得
表达，最终导致肝脂肪变性得发生
[13]
。

图3：HBx诱导肝脂肪变性得形成
5、HBx抑制钙黏蛋白E得表达
细胞与细胞 之间得粘附作用决定了细胞得极性以及能够形成有序得结构称
之为组织。而在肿瘤患者中，细胞与细胞之 间得粘附性有很大得降低。细胞之间
粘附性得减少能够导致癌细胞得次序发生紊乱，进而导致组织结构得 改变。钙粘
附蛋白E就是一个肿瘤抑制基因产物，它得上衣蛋白，连环蛋白，将钙黏蛋白连
接到 肌动蛋白丝上，从而促进了细胞与细胞之间得粘附性。钙黏蛋白-黏蛋白细
胞粘附系统得活性可以通过四 种方式而降低，其中一种就就是由于DNA甲基化得
作用而导致得钙黏蛋白E得表达活性得降低。 HBx能够招募DNA甲基转移酶1到钙黏蛋白E基因得启动子上面，就是钙黏
蛋白基因得发生甲基 化作用，减弱了钙黏蛋白E基因得表达活性，从而降低了钙
黏蛋白得表达量。当钙黏蛋白表达量降低时， 细胞与细胞之间得粘附性降低，细
胞紊乱，组织发生病变
[14]
。

图4：癌症患者钙黏蛋白-黏蛋白系统得活性失调
6、HBx诱导c- Myc得表达促进细胞增生
myc基因家族属于核蛋白类调控基因，已证明其基因产物myc蛋白在许 多肿
瘤中存在着异常表达，在细胞周期变化、细胞得生长代谢、基因得不稳定性、刺
激血管生成 、细胞恶性转化、分化及凋亡中起重要得调节作用。c-myc基因就是
myc基因家族中得重要组成部 分，在许多肿瘤得发生、发展过程中起着重要作用，
它主要通过对靶基因得转录调控中起着重要得作用。
HBx能够促进c-myc基因得表达产生c-Myc蛋白质，c-Myc蛋白质表达量得
增加 能够促进UBF得表达。当更多得UBP蛋白质结合到rDNA上游调控元件时，
RNA聚合酶1就被招 募到rDNA上，rDNA表转录翻译产生蛋白质得增加，核糖体
得合成因此增加。最终导致细胞增生与 肿瘤得发生
[15]
。

图5：HBx诱导细胞增生转化
7、小结
HBx蛋白虽就是HBV产生得最小得蛋白，仅有154个氨基酸，但就是 其具有
多种功能。HBx能够作为一种转录调控因子影响转录，可以抑制钙黏蛋白E得表
达从而 降低细胞与细胞之间得粘附性，可以抑制宿主细胞内得核苷酸切除修复作
用，增加宿主细胞复制得突变率 ，可以增加体内脂肪得积累等等。本文主要从三
个方面介绍了HBx就是如何影响肝细胞作用，并且在肝 癌中发挥得重要作用。第
一就是诱导肝脂肪变性，第二就是使钙黏蛋白E基因得启动子发生甲基化，从而
降低了钙黏蛋白E得表达量，进而降低了细胞与细胞之间得粘附作用，第三就是
诱导c-Myc 得表达，促进rDNA得表达，导致细胞增生得发生。这三种作用都在
肝癌得发生中发挥着重要得作用。

参考文献
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