新世纪福音战士同人病毒性脑膜炎

2021年1月10日发(作者：空腹能不能吃芒果)
1——I型和II型单纯疱疹病毒感染的抗病毒治疗（2011年10月）
目前,在有效的抗 I型单纯疱疹病毒(HSV-l)和II型单纯疱疹
病毒(HSV-2)的药物中,除膦甲酸和西多福韦 外,其他所有抗病
毒药物均为核苷类似物。其中阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛
韦均为适用于大多 数单纯疱疹病毒感染的一线抗病毒药物,
而西多福韦、膦甲酸、更昔洛韦、缬更昔洛韦等二线抗单纯疱疹病毒药物对a疱疹病毒亚科病毒也有效,尤其是治疗抗阿
昔洛韦的单纯地疹病毒分离株。本文对 1型和II型单纯疱疹
病毒感染的抗病毒治疗进行全而综述。
一、阿昔洛伟
阿昔洛 韦为原形抗病毒药物,也是治疗单纯疱疹病毒感染
最有效的一线药物。临床应用约20年,证明其无论对 免疫力
正常还是低下的轻至重度单纯疱疹病毒感染患者的治疗均
安全、有效。
1.作用机制和药代动力学 阿昔洛韦为脱氧鸟苷类似物,
带有一无环侧链,该侧链3-羟基 基团缺乏天然核苷。因此,阿
昔洛韦可被受染细胞优先摄取,再被经病毒编码的胸苷激酶
(TK )单膦酸化,宿主细胞胸苷激酶大约在百万倍数量级上将
阿昔洛节转化为单膦酸化衍生物;随后宿主细胞 进一步使其
二膦酸化和三膦酸化。在单纯疱疹病毒感染的细胞中阿昔洛
韦三膦酸盐水平为非受染 细胞的40~100倍。阿昔洛韦膦酸
盐通过抑制病毒DNA聚合酶从而阻止病毒DNA合成。口服阿昔洛韦的生物利用度极差,仅15%~30%口服药物能被吸
收。静脉应用阿昔洛韦(2.50~ 15.00mgkg)后其稳态血药浓度
范围为6.70~20.60ugmL。该药在体内分布广泛, 脑脊液中的
药物浓度约为血药浓度的50%。阿昔洛韦还可通过胎盘并在
母乳中蓄积。其与蛋白 质的结合率为9%~33%,至少20%的药
物代谢为无生物活性产物。在肾功能正常情况下,对于大龄 儿
童和成人其药物半衰期为2~3h;新生儿肌苷清除率为
2.50~5.00h。60%以上 的药物通过尿液排出,肾功能不良的患
者药物排出时间延长。终末期肾病患者阿昔洛韦半衰期约为
20h,肌酐清除率<50mL(min·1.73m)的患者需要调整剂量。
血液透析可有效清除血 液中的阿昔洛韦,但阿昔洛韦不能被
连续的腹膜透析所清除。
2．抗病毒治疗 (l)单纯 疱疹病毒性脑炎(HSE):此类型患者
需要静脉应用阿昔洛韦,剂量30mgkg,1次d,连续治疗
14~2ld。有些专家推荐静脉予大剂量阿昔洛韦(45~60mgkg,l
次d),但大龄 儿童和成人随着剂量的增加也使神经毒性随之
逐渐严重并成为限制其临床应用的主要因素。未经治疗的单
纯疱疹病毒性脑炎患者病死率>70%,幸存者中仅2.50%患者
神经功能能够恢复至正常水 平;即使给予适当的抗病毒治疗,
单纯疱疹病毒性脑炎患者的病死率和患病率仍处于较高水
平, 病死率为19%,62%的幸存者遗留神经系统后遗症。(2)新
生儿单纯疱疹病毒感染:目前美国儿科 学会(AAP)推荐阿昔洛
韦治疗新生儿单纯疱疹病毒感染,总剂量为60mg(kg·d)静脉
滴注,3次d,早产儿基于肌醉清除率考虑,静脉滴注阿昔洛韦
的间隔需延长。对于播散性感染或累及 中枢神经系统的新生
儿,抗病毒治疗的疗程为21d。对于皮肤、眼和口腔感染的患
者,疗程为 14d。静脉应用上述剂量抗病毒药物的主要不良反
应是粒细胞减少症,约有15单纯疱疹病毒局限性( 中枢神经
系统或口腔)感染患者可出现绝对的中性粒细胞计数减少(中
性粒细胞计数绝对值≤1 000u)。因此,需要在静脉应用昔洛韦
的整个过程中每2周监测血液中性粒细胞计数,若中性粒细< br>胞计数绝对值持续<500闪,则应考虑减少阿昔洛韦剂量或应
用粒细胞集落刺激因子(G-CS F)。所有累及中枢神经系统的
单纯疱疹病毒感染患者,在结束阿昔洛韦静脉滴注后需反复
进行 腰椎穿刺检查,以确定脑脊液标本中单纯疱疹病毒聚合
酶链反应(PCR)检测结果呈阴性,对于检测结 果呈阳性者需继
续接受阿昔洛韦治疗直至PCR检测结果呈阴性。大剂量阿昔
洛韦(60mgk g,l次d)连续治疗21d,可使单纯疱疹病毒播散性
感染的新生儿在12月龄时的病死率降至29% 、单纯疱疹病
毒感染累及中枢神经系统的新生儿病死率降至4%。
3．不良反应 阿昔洛韦 最严重的不良反应是神经毒性,常
见于肾功能障碍者,原因是这些患者常保持较高水平的血药
浓 度。神经毒性一般多出现于初始治疗的数天内,表现为嗜
睡、意识混乱、幻觉、震颤、癫病发作、锥体外 系征等改变,
这些症状与体征在终止治疗后的数天内可自行缓解。尽管体
外实验发现,阿昔洛韦 高血药浓度具有遗传诱变性,但动物实
验未发现其致畸性。孕妇应用阿昔洛韦并未发现胎儿发生先
天性缺陷或其他不良妊娠结果,但可供参考的资料十分有限。
阿昔洛韦联合其他肾毒性药物如环袍素或 两性霉素B,其肾
毒性明显增加。同时应用齐多夫定和阿昔洛韦可能会发生嗜
睡和昏睡。丙磺舒 具有延长阿昔洛韦半衰期的作用,而阿昔洛
韦则能降低一些药物的清除率并延长其半衰期,如甲氨蝶吟
4．耐药性 单纯疱疹病毒对阿昔洛韦的耐药性已经成为
重要的临床问题,特别是长期进行抗 病毒治疗的免疫力低下
患者病毒DNA聚合酶基因虽很少发生突变,但病毒胸昔激酶
基因突变可 导致病毒对阿昔洛韦耐药。耐药的病毒株可导致
严重的、进展性的薪膜病和罕见的内脏播散。据文献报道 ,
正常宿主即存在单纯疱疹病毒耐药的病毒株,但是仍以长期
服用阿昔洛韦的反复发作性生殖器 感染者的耐药最为常见。
二、泛昔洛韦和喷昔洛韦
泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体,无活性 ,化学结构属于双乙酸
醋,为无环的核普类似物。口服后全身吸收,泛昔洛韦迅速去
乙酸化且被 氧化形成有活性的母体药物喷昔洛韦。
1．作用机制和药代动力学 喷昔洛韦的作用机制与阿昔洛韦相似,但其抑制疱疹病毒DNA聚合酶的效力约为阿昔洛
韦的l%。由于喷昔洛韦在细胞内的浓 度较高且半衰期长
(7~20h),故为一种有效的抗病毒药物口服泛昔洛韦后喷昔洛
韦的生物 利用度约为70%,静脉滴注(10mgkg)时其血药浓度
的峰值约为口服剂量(250mg)的6倍 。食物可以影响药物吸收,
但并不影响最终的血药浓度、
2．抗病毒治疗 喷昔洛韦(亦即 泛昔洛韦)抗疱疹病毒属病
毒的活性与阿昔洛韦相似。除厂单纯疱疹病毒,喷昔洛韦在体
外对带 状疱疹病毒、EB病毒和乙型肝炎病毒也具有活性。
泛昔洛韦多用于治疗急性带状疱疹感染,以及具有免 疫力的
生殖器单纯疱疹病毒感染患者的抑制性治疗;局部、认用喷昔
洛韦软膏可以治疗成人复发 性口唇疱疹。
3．不良反应与耐药性 泛昔洛韦与阿昔洛韦一样,具有较
好的耐受性及同样 需要由病毒编码的胸普激酶激活作用,缺
乏胸朴激酶的病毒对阿昔洛韦和喷昔洛韦耐药。对阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒株,如果改变胸昔激酶或DNA聚合酶基
因突变可能对喷昔洛韦敏感。
二、伐昔洛韦
伐昔洛韦是阿昔洛韦的左旋缬氨酞醋。日服后经肝脏代谢
快速转化为阿 昔洛韦其安全性和治疗有效性与阿昔洛韦相
似,而且具有较强的药代动力学优势。
1．作用机制和药代动力学 作为阿昔洛韦的前体,伐昔洛
韦具有与其母体药物—阿昔洛韦相 同的作用机制、抗病毒谱
和耐药性。口服伐昔洛韦后,其在胃肠道和肝脏经过首过效应
快速而完 个地转化为阿昔洛韦。伐昔洛韦的生物利用度>50%,
是阿昔洛韦生物利用度的3~5倍,服药后l. 50h即可达到高峰
血药浓度,口服剂量为100~2000mg时,其血药浓度为
0.80~ 8.50ugml。
2.抗病毒治疗 对于单纯疱疹病毒性脑炎,目前尚无证据
证明口服伐 昔洛韦进行抑制性治疗能有效预防神经系统病
变伐昔洛韦主要适用于带状疱疹的治疗及生殖器疱疹的抑< br>制性治疗。
3.不良反应和耐药性 伐昔洛韦的药物不良反应和可能存
在的药物相互 作用与阿昔洛韦相同。单纯疱疹病毒对伐昔洛
韦的耐药性可能因病毒胸昔激酶或病毒DNA聚合酶基因突
变引起,对伐昔洛韦耐药的病毒株主要出现在接受药物化疗
的癌症患者、骨髓和内脏器官移植的 受体、催患先天性免疫
缺陷综合征的儿童和新生儿。
四、西多福韦
西多福韦的主要 适应证是巨细胞病毒引起的获得性免疫
缺陷综合征(AIDS,亦称艾滋病)相关性视网膜炎西多福韦的
作用机制并不依赖于病毒胸什激酶的活性,因此,西多福韦可
用于对阿昔洛拓耐药的I型和II 型单纯疱疹病毒感染的治
疗!。作用机制和药代动力学西多福韦为新型无环膦酸化核什
类似物, 其原始构成已包含单个膦酸基,因此,西多福韦完成最
初的膦酸化并不需要病毒的胸什激酶在这一点上。 西多福韦
与阿昔洛韦、更昔洛韦等核什类似物有所不同细胞激酶附加
在另外2个膦酸基团上,使 西多福韦转变为有活性的二膦酸
盐形式。西多福韦的作用机制与其他核什类似物极为相似,
经口 服后仅2%~26%被吸收,因此给药途径以静脉方式最佳
二该药的血浆半衰期为2.60h。但细胞内 有效代谢产物的半
衰期为17~48h;90%的药物成分在肾脏经肾小管的分泌作用
排出体外 。
2．抗病毒治疗 西多福韦在美国被批准用于治疗艾滋病
患者的巨细胞病毒性视网膜炎( CMVR)。该药不仅对巨细胞
病毒感染性疾病有效,同样适用于单纯疱疹病毒感染性疾病,
尤 其对阿昔洛韦和膦甲酸耐药的单纯疱疹病毒株的疗效更
佳。由于西多福韦的毒性作用,故未被用于疱疹病 毒感染的预
防性抗病毒治疗。其禁用于以下情况:血清肌
酐>132.60umolL,肌酐清 除率≤55mlmin。或尿蛋
白>8841umolL。对于血清肌醉水平>26.52~35.36 umolL的患
者而言,西多福韦的维持剂量则必须从5mgkg降至3mgkg,
若血清肌酐 水平>44.20umolL,应认即停药。
3．不良反应 经静脉途径给予西多福韦的主要不良反 应
为肾毒性,肾脏细胞中西多福韦水平高于其他组织约100倍,
如果补液不充分和不予丙磺舒 ,可导致严重的近端肾小管损
害。其肾毒性表现为蛋白尿和糖尿,为了减少肾毒性,治疗期
间应 大最饮水和联合应用丙磺舒。西多福韦不可与其他可能
造成肾毒性的药物联合应用。其他不良反应中还有 粒细胞减
少症、眼压过低和代谢性酸中毒。
五、膦甲酸
膦甲酸是无机焦膦酸盐的有 机类似物,化学名称为膦酸二
钠甲酸盐或膦酞基甲酸(PFA)。因此,是唯一非核苷或核苷类
似物的抗疱疹病毒药物。它具有鳌合二价金属离子的活性,
例如钙、镁,以形成稳定的配位化合物。膦甲 酸对耐药的疱疹
病毒感染有效
1．作用机制和药代动力学 膦甲酸通过阻断焦膦酸盐的结合位点或防止从脱氧核昔酸三膦酸盐裂解为焦膦酸盐而
直接抑制DNA聚合酶。它是病毒DNA聚 合酶或人类免疫缺
陷病毒(HIV)逆转录酶的非竞争性抑制剂,不参与病毒DNA
链的延长。 膦甲酸口服后很少被吸收,其生物利用度仅为20%,
因此只能通过静脉途径给药,按照60mgkg剂 量其最大血药
浓度为500umolL;脑脊液中的浓度约为血药浓度的23。膦
甲酸的半衰期 为48h。80%的膦甲酸以原形经尿液排出,即使
有轻微肾功能障碍的患者也需要调整剂量。血液透析 能够有
效清除膦甲酸。
2．抗病毒治疗 膦甲酸能够抑制目前已知的所有人类疱
疹 病毒,包括对阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒和水痘带状疱
疹病毒株,以及对更昔洛韦耐药的巨细胞病毒株 。膦甲酸抑制
病毒复制所需的药物浓度范围极大。通常抑制单纯疱疹病毒
为10~130umo lL,抑制巨细胞病毒为100~300umolL。膦甲酸
适用于免疫力低下且对阿昔洛韦耐药的单纯 疱疹病毒引起
的皮肤黏膜感染患者,同时对阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒
和水痘带状疱疹病毒感 染也有效其治疗剂量为
120mgkg·d),3次d。肌醉清除率可以作为调整治疗剂量的
指 标。该药对儿童患者的安全性和有效性尚不明确。
3．不良反应和耐药性 常见不良反应为肾毒性和 代谢紊
乱。肾毒性主要包括氮质血症、蛋白尿、急性肾小管坏死、
结晶尿和慢性间质性肾炎。治 疗第2周时,约50%以上的患者
血清肌酐水平升高,但是停药后肾功能可于2~4周恢复至正
常值范围;代谢紊乱则以症状性低钙血症或高钙血症、低膦血
症或高膦血症为主。低钙血症与药物直接鳌 合钙离子有关,
患者可以表现为感觉异常、手足搐溺、癫痈发作和心律失常
为了避免治疗过程中 发生代谢紊乱。经静脉给药时应严格控
制液体滴注速度,以良反应有头痛、震颤、易激惹、癫病发作和幻觉;膦甲酸与其
他肾毒性药物联合应用有可 能加重肾功能障碍。鉴于上述原
因,治疗期间须监测血清肌醉水平,用药时充分补充液体。血
清 肌配水平升高常见,停药或调整剂量后可以逆转与此同时,
治疗期间还应监测微量元素和电解质水平的动 态变化。膦甲
酸的激活不需要包括胸背激酶在内的病毒激酶,因此膦甲酸
在体外对缺乏胸什激酶 的突变型单纯疱疹病毒仍然有效;耐
药是DNA聚合酶基因突变的结果。
六、更昔洛韦 更昔洛韦与阿昔洛韦虽然都是核苷类似物,但二者区别在
于更昔洛韦的无环侧链添加了1个羟甲基基 团。
1．作用机制和药代动力学 更昔洛韦的作用机制与阿昔
洛韦相似,对I型、11型单 纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒具
有与阿昔洛韦相似的活性,不同的是,在治疗巨细胞病毒感染
时较更昔洛韦活性更强。更昔洛韦(5mgkg)经静脉途径给药
后,其血药浓度峰值范围为8~11u gml,在脑组织中的浓度约
为血药浓度的38%。大多数药物成分经尿液以原形排出,清除
半 衰期为2~3h。口服更昔洛韦的生物利用度极低(<10%)。新
生儿经静脉途径给药的药代动力学与 成人相似。经静脉途径
给予更昔洛韦(6mgkg)后,其血药浓度峰值为7ugml,平均药
物清除半衰期为2。40h。
2．抗病毒治疗 更昔洛韦适用于治疗和预防免疫力低下
患者 的巨细胞病毒感染,若感染是由I型和II型单纯疱疹病毒
而非巨细胞病毒所致,应首选阿昔洛韦肾功能 障碍患者的剂
量调整与肌配清除率相关:肌醉清除率为50~79ml(min·1。
73m) ,常规剂量减半,间隔12h给药;肌配清除率为
25~49ml(min·1。73m),常规剂量减 半,但需间隔24h给药;
肌附清除率<25ml(min·1。73m,),间隔24h给药,但仅予 l4
常规剂量。血液透析可充分清除药物成分,因此透析后需追加
剂量。
3．不良反应和耐药性 骨髓抑制是更昔洛韦最常见的不
良反应,剂量相关性粒细胞减少症( 中性粒细胞计数绝对值
<1000u)是常见的血液系统障碍,在接受更昔洛韦治疗的患者
中其 发生率约为40%。15%的粒细胞减少症患者呈剂量相关
性,终止治疗后能够被逆转。接受口服治疗的 患者,较少发生
粒细胞减少症;造血生长因子(HGF)对阻止或治疗粒细胞减少
症有所帮助。 约有20%的患者,在治疗期间可出现血小板减少
症,约2%发生贫血由于该药的骨髓抑制作用,因此中 性粒细
胞计数绝对值<500ul或血小板计数<25000ul被视为禁忌
证。2%~5%患 者服药后可出现头痛、意识混乱、精神状态改
变、幻觉、梦魔、焦虑、共济失调、震颤、癫病发作、发热 、
皮疹和血清谷氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)异
常等不良反)、让,症状 可单独或伴随出现。儿童患者接受更
昔洛韦治疗需谨慎,除非获益大于风险。在体外,单纯疱疹病
毒DNA聚合酶基因突变已经产生更昔洛韦耐药病毒株,但并
未导致临床问题。
七、缬更昔洛韦
缬更昔洛韦于2001年3月通过美国食品与药物管理局
(FDA) 批准。因其口服后吸收良好,适用于免疫力低下患者的
治疗或抑制巨细胞病毒感染。
1．作用机制和药代动力学 更昔洛韦经增加左旋缬氨酞
醋后形成前体药物缬更昔洛韦。缬更 昔洛韦与更昔洛韦具有
相同的作用机制、抗病毒谱和耐药性。缬更昔洛韦的绝对生
物利用度>6 0%,与食物同时服用可增加约30%的生物利用
度。日服缬更昔洛韦后的药物曲线下面积是经静脉给药 的
13~12。肾功能损害患者药物剂量的减少大致与肌醉清除率
的降低成比例。
2．抗病毒治疗 缬更昔洛韦与更昔洛韦的适应证相似。
目前缬更昔洛韦被批准用于巨细胞病 毒性视网膜炎的初始
治疗和维持治疗。初始治疗的推荐剂量为900mg,2次d,连续
治疗2 周;维持治疗的推荐剂量为900mg,l次d。迄今为止,
该药尚未用于单纯疱疹病毒感染病例。
3．不良反应和耐药性 一项纳人370例患者的临床试验
结果显示,缬更昔洛韦治疗过程中 最为常见的不良反应为腹
泻(41%)、恶心(30%)、粒细胞减少症(27%)、贫血(26%)和 头
痛(22%)。缬更昔洛韦和更昔洛韦的耐药机制相同。
目前,阿昔洛韦和更昔洛韦广 泛应用于I型和II型单纯疱疹
病毒感染的抗病毒治疗,此类药物能够有效抑制DNA病毒的
复 制,在治疗单纯疱疹病毒性脑炎上取得了良好的治疗效果,
挽救了患者的生命。此外,当发生对阿昔洛韦 耐药时,可选用
膦甲酸治疗。在抗病毒治疗的过程中,应密切监测药物的肾毒
性和骨髓抑制等不 良反应。
2——单纯疱疹病毒脑炎的非典型临床表现
单纯疱疹病毒脑炎是I型单纯疱疹病毒 （HSV-1）引起的
急性出血性坏死性脑炎，是目前散发性病毒性脑炎中最为常
见的一种，通 常病情笃重，病死率高达50%~70%，生存者
病残率亦较高。有文献报道，在该病早期及时应用无环 鸟苷
（ACV）治疗，病死率可降至19%。但是，由于其发病无明
显季节性，临床表现常有变 化，实验室检查结果也多与典型
表现不符，因此极易贻误早期诊断和及时的抗病毒药物治
疗。回 顾我院历年来诊断的142例单纯疱疹病毒脑炎患者，
其中包括尸检证实的9例患者的临床和实验室资料 ，发现一
些与典型单纯疱疹病毒脑炎不符的表现，笔者仅就这些非典
型表现进行总结分析，以期 对临床工作有所裨益。
临床资料
一、一般资料
收集我院1981~2003年收 治的临床诊断明确的单纯疱疹病毒
脑炎住院患者142例，男79例，女63例；年龄13~73岁，< br>平均36.09岁；其中9例经尸体解剖所证实。四季均有发病，
发病至就诊时间为1~20d。 142