关于母爱的电影上皮干细胞综述

2020年12月29日发(作者：宝宝后脑勺摔出个大包怎么办)
引入
我们为什么需要干细胞：1，凋亡坏死细胞需要填补；2，损伤需要新的细胞来修复。
干细胞具有强大的自我更新能力，并且可以分化成任何想要的细胞。
引用一句Dvorak一句话：肿瘤就是没有治愈的损伤：文章第二段。
这三者之间呢存在非 常大的关系，今天我的讲解重点就在于，损伤修复和肿瘤发生的微
环境存在怎样的相似？干细胞分别是如 何参与损伤修复和肿瘤形成的。
微环境比较
首先我们先对于损伤和肿瘤的微环境进行一个比较。
在受到损伤后，我们体内的上皮细胞，表 皮细胞以及骨髓来源的一些细胞将会发生动态
的相互作用，从而快速的将伤口关闭，并进行下一步的组织 修复。
我们来看这张图，描述了损伤时皮肤局部的微环境变化。
皮肤损伤激活血小板和血凝 块的产生。血小板释放很多生长因子和化学引诱剂来募集免
疫细胞，并在转录生长因子B（TGFb）和 血小板来源的生长因子（PDGF）的作用下激
活纤维原从而形成肉芽组织。坏死和凋亡的细胞释放高移 动性的组蛋白1（HMGP1）和
前列腺素E2（PGE2）从而刺激上皮细胞的增殖。
接下 来就会发生一些纤维原细胞的增殖，细胞外机制的重建，血管再生，和组织联系的
重建。上皮细胞会在受 到刺激后发生增殖并迁移到肉芽组织中从而修复皮肤。一旦表皮
已经重建，表皮细胞和纤维细胞就会合成 ECM蛋白，帮助形成新的基底膜。其他组织的
修复机制基本和表皮修复的机制是相似的。
这张图描述的是鳞状细胞癌发生时，局部微环境的变化。
在鳞状细胞癌发生的表皮中，微环境 非常的相似，上皮细胞产生的生长因子和细胞因子
以旁分泌或者自分泌的方式引发肿瘤的生长，侵袭，以 及炎症浸润。肿瘤核心或者肿瘤
细胞中的坏死细胞会由于给予HMGB1和PGE2而死亡。
而损伤和肿瘤两者关键的不同点在于，损伤修复是一个自主限制的过程，而肿瘤发生却
不能收到控制，肿 瘤会继续生长，侵袭正常组织并扩散甚至转移。
这个表格中详细的罗列了在组织损伤中及肿瘤发生过程 中相关的细胞因子化学因子和
生长因子发挥的作用。


上皮干细胞和组织损伤
一些研究表明，在成年小鼠的表皮存在很多干细胞，这些干细胞存在于 不同的位置形成
不同的干细胞群，他们会保持着最适合所在位置的分化谱系。毛囊干细胞保持毛发谱系，
皮脂腺干细胞产生分化的皮脂腺细胞细胞，在滤泡表皮（IFE）中干细胞产生表皮的最
外侧隔 离层。
为了应对损伤，不同的干细胞群之间功能上会有相互的联系。
1，在WNT通路的持续活化时，滤泡性表皮中的干细胞可以重新编程为成为毛囊干细胞。
2 ，将表皮细胞移植到受体小鼠中，这些细胞的分化结果和功能和原来可能是不同的，
本来应该分化为皮脂 腺和IFE的细胞移植后形成了毛囊。
人们首先对bulge区也就是大家认为存在干细胞的毛囊根部进行了研究。
1，K15+是第一个用来鉴别bulge cell的标记，研究发现，K15 +隆起细胞的后代从 毛囊
迁移到伤口边缘，并朝向伤口中心27迁移。这些细胞会长期的对于毛囊区发挥作用，但
是 这些细胞对于IFE的贡献是暂时的，在完成伤口愈合几周后这些细胞会从IFE中丢失。
说明只有在某 种特殊机制下，这些迁移才会发生。
在这个标记发现之后，人们相机发现了很多不同的标记。他们之间 有实质性的重叠，但
是研究发现，他们对于伤口愈合的作用是不同的。
2，LGR5 bulge cell：富含亮氨酸的重复G蛋白偶联受体5。LGR5 +细胞处于较低的bulge
区，与靠上部的bulge细胞相反，LGR+细胞在损伤时发生的不是强制性慢循环。发生损
伤后，L GR5 +细胞向上迁移到IFE和皮脂腺中，开始增殖分化产生后代。它的后代可以
留在伤口的IFE 超过1年。
3，SOX9+细胞：研究发现这些细胞可以永久的存在IFE中，形成IFE。
渐渐的人们发现，在峡部包括其中的连接部都存在干细胞。
比如说isthmus区：
1，LGR6+cell：LGR6 +干细胞的后代有助于表皮修复，它们会进入到IFE中，分化成 多
个表皮细胞谱系并且积极地促成毛囊形成。
2，GLI1+ cell：在bulge区和 isthmus区还有一类细胞，GLI1+细胞，GLI1是一种可以被
sonic hedgeho g（SSH）所激活的转录因子。SSH是一种接触毛囊的感觉神经元分泌的
物质，可以激活hedge hog途径。GLI1阳性的细胞在表皮损伤后迁移到IFE，在IFE对再生
的上皮及表皮做出长期贡 献。


还有Sebaceous gland皮脂腺区
BLIMP1+ 细胞：B淋巴细胞诱导的成熟蛋白1标记皮脂腺干细胞，研究表明这些细胞存在
于IFE的底部，并可以 存在数月。
还有人研究了毛囊干细胞是不是伤口愈合的全部，或者说失去毛囊干细胞伤口愈合还能不能发生？
人们使用mutant Edaradd鼠作为工具对毛囊干细胞在皮肤愈合中的作用进行了研究。
这种鼠的EDAR相关结构 域突变，导致毛囊缺失。研究发现在毛囊缺失的鼠身上，伤口
还是可以愈合。说明毛囊干细胞在皮肤愈合 作用中只占了一定的比例，而不是全部。但
是在毛发的快速生长期，这种鼠的毛发生长明显被延迟。
为了研究每一种标记物的作用，研究人员选择性地消融了这些标记物。发现：
1，K15 +bulge区细胞的消融导致毛囊的损失，但是IFE的功能没有被损害且皮肤伤口被
完全修复 2，在成年皮肤中删除肿瘤干细胞标志物SOX9时，毛发生长周期严重受损；当新生儿皮
肤中缺失 Sox9时，伤口修复的过程严重受损。
3，维持毛囊干细胞室所需的转录因子LIM同源异性蛋白2 （LHX2），通过不同的方式调
节SOX9，LGR5和转录因子4（TCF4; WNT途径的一个效应子）。大多数损伤后响应而
增殖的bulge细胞是LHX2 +，Lhx2 + 细胞被消融的小鼠伤口的再上皮化被延迟。LHX2
可以上调肿瘤细胞中SOX9和TCF4的表达，促 进伤口再上皮化，并且下调调节LGR5在继
发性毛芽中的表达以抑制毛囊周期。
以上这些说 明了干细胞群对于表皮修复的贡献不同。对于伤口贡献不同也从侧面说明了
不同干细胞群之间性质的差异 ，这可能也是他们能够维持一定干细胞谱系的原因。
干细胞和损伤诱导的肿瘤
BCC基底细胞癌
1，其激活与HH通路的不适当激活相关。
HH在毛发生长周期 中发挥着非常重要的作用，缺失Gli2或Shh导致有缺陷的胚胎毛囊发
育，SHH在小鼠皮肤中的过 表达足以诱导BCC形成。HH途径可以通过不同的方式激活，
包括敲除Ptch1，Gli1或Gli 2的过表达，或者通过突变的方式激活平滑信号效应物SMO。
当我们利用在IFE，毛囊和皮脂腺的 干细胞中表达的K5或K14启动子靶向这些基因时，
BCC样病变就会形成。
2，BCC的来源
长期以来人们的假设是，BCC来源于毛囊细胞，一方面是因为它们的位置 和组织学结构，
另一方面是因为在照射缺乏SHH受体修饰的1（Ptch1）的一个等位基因的小鼠皮 肤后，
BCC优先发生在生长期 - 这个时期的标志就是毛囊干细胞的激活。在小鼠中，
BCC可能来自多个干细胞群体，包括bulge和IFE。原始细胞可以影响发展中BCC的亚型，
而 且也可能影响肿瘤形成的可能性。通过在特定的细胞亚群中表达已经组装好的被激活
的SMO突变体，B CC会优先从IFE和漏斗中的细胞产生，而不是从bulge细胞产生。
3，伤口和BCC： 尽管在伤口愈合过程中，与角质形成相关的细胞中SHH没有上调，但是具有活化的SMO
突变的b ulge干细胞必须有创伤才可以形成肿瘤。
在不同的研究中，发现LGR5 +的细胞后代不论存在 或不存在伤口都会对BCC的形成有
所贡献，但是如果没有伤口，BCC将不能再IFE形成。在p53 敲除的小鼠表皮中，X射线
诱导Ptch阳性细胞消融的小鼠发生BCC，并且这些BCC会在SMO表 达增强下出现在IFE
中。
从对于BCC的研究我们可以发现，BCC来源于不同的干细胞， 其次，伤口会促进BCC的
形成，而其原理很可能是在损伤时，干细胞会发生位置的迁移，从bulge 转移到IFE中发
生微环境的变化。干细胞后代迁移到新的位置也可以由肿瘤启动子TPA所诱导，TP A将
会刺激bulge细胞进入IFE，并在刺激信号被激活时形成BCC。谱系追踪表明，BCC并不
是原位的强制克隆，所以肿瘤的起源细胞不应该在肿瘤内部去寻找。
毛囊和皮脂腺的肿瘤 < br>上面我们讲的是Hedgehog信号传导的失调与BCC的形成相关，下面介绍另外一条和其
他 表型的肿瘤相关的一条重要的信号通路——WNT信号通路。
在WNT信号通路中有一种非常重要的蛋白质β-catenin连环蛋白
1， 在人类肿瘤研究中，β-catenin的激活突变已经在皮质瘤和毛囊菌中被发现; 而在人
类皮脂腺肿瘤中发现阻断β- 连环蛋白结合的淋巴增强子结合因子1（LEF1）的氨基末
端的突变会影响 β-catenin的结合。
2， 在K14启动子控制下，在成年小鼠表皮中诱导性激活β-cat enin导致了类似于像
β-catenin不能被活化时退行性的垂体瘤样病变的形成。在K14启动 子控制下的
ΔNLEF1的表达将会导致皮脂腺肿瘤的形成。 通过K14启动子消除β- catenin的表达
会导致化学诱导乳头状瘤的消退。
3， 正如刚才HH信号传导一致， 不同的表皮干细胞群对WNT相关的肿瘤形成表现出不
同的敏感性。在K15启动子的控制下，β-ca tenin的持续激活刺激了肿瘤的增殖和
WNT靶向基因的表达，但是即使与伤口相结合也不足以诱导 钙化上皮瘤。相比之下，
在皮脂腺和毛囊中表达的截短的K5（ΔK5）启动子控制下的β-caten in的延长活化导
致皮脂腺转化为毛囊，其随后过度生长，会类似于良性肿瘤。另外有一些证据表明，< br>WNT通路在伤口愈合中被激活。
乳头状瘤和鳞状细胞癌（SCC）
1，乳头状瘤和 SCC中都表现了IFE分化的一些要素。当致癌性KRAS靶向bulge干细胞（通
过K15或K1 9启动子）或IFE时，就会形成乳头状瘤，p53的缺失会导致乳头状瘤恶性转
化为侵袭性SCC。然 而，在一系列移植实验中，高整合素表达（多种干细胞群体的标记
物）增加了DMBA和TPA处理的皮 肤中的肿瘤诱导细胞，而bulge标记物CD34不会使这
些细胞增加。
2，连同对于HH 和WNT通路失调的研究，我们可以发现，肿瘤表型并不决定于干细胞
群，而是决定于一些潜在遗传的因 素。正如BCC一样，伤口可以刺激表皮肿瘤形成，以
响应RAS途径的激活。在K5启动子控制下的R AS激活剂SOS的表达可以引起损伤诱发的
肿瘤。在少量基底细胞所表达的启动子的控制下表达HRA S，肿瘤将只发生在伤口处。
而当使用K5启动子表达HRAS时，乳头状瘤和SCC可以自发发生。
3，诱导皮肤肿瘤的经典技术是两个步骤的化学致癌作用。通常，用DMBA处理小鼠一
次以诱 导HRAS突变，并且随后接受TPA的重复应用。当研究损伤时如何影响干细胞能
力的时候，人们发现 ，不同近交系小鼠对于TPA-及DMBA-的致癌易感程度与其在全身
受伤后DMBA- 引发的致癌易感程度是一致的。那就很可能因为伤口和TPA治疗一样可以
导致表皮过度增生。
4，因此，除了改变干细胞后代的位置之外，这些刺激物可能通过增加干细胞室的大小
潜在地促成肿瘤 发展。有证据表明，影响种属特异性的肿瘤易感性的基因修饰也会导致
干细胞室大小的变化。在由DMB A和TPA处理引发的小鼠皮肤肿瘤中，观察到bulge标记
物CD34阳性的细胞增加了9倍。 在连接区干细胞，β-catenin活化增加了干细胞室的大
小。

我们可以从以 上三部分的介绍中了解到，损伤修复的微环境与肿瘤的微环境非常相似，
损伤修复和肿瘤发生时，干细胞 的行为也非常相似，还有肿瘤发生所涉及的信号通路和
干细胞发生增殖分化时的信号通路也非常的重合。
但是呢，也有一些报道表明，两者之间没有什么关系。例如，通过调节表皮中细胞保护
基因的表 达来介导细胞应激反应的转录因子核因子—E2相关因子2（NRF2）的抑制不损
害伤口愈合，但是确 实增强了DMBA加TPA诱导的皮肤乳头状瘤的形成。相反，当端粒
酶的催化亚单位TERT在表皮的 基底层表达时，愈合随肿瘤的发展而增加。 TGFβ受体2
（TGFβR2）的表皮缺失导致加速伤口 闭合，同时却增加了自发和DMBA诱导的SCCs的
发生率。
所以之后的研究应该讨论一下的问题
第一个是发现干细胞定位在新的位置时，性质是否发生变 化。这样我们就可以明白，到
底是干细胞的群属更加重要，还是细胞环境的变化更加重要。包括干细胞的 移位是不是
危险性肿瘤的发生的一个特征还有待继续的研究。
第二个是为什么一些干细胞在损 伤后只发生短暂的作用，而另外的一些发挥了长期的作
用。这个问题可能和不同干细胞对于肿瘤的贡献息 息相关。
最后一个问题是，伤口修复后抑制免疫反应的机制到底是怎样的，因为非愈合伤口发生
的慢性炎症会增加肿瘤发展的风险。
总的来说，干细胞的增殖和其后代的迁移是损伤修复和肿瘤发生 的基础，合适的损伤修
复是必须的，但是不适当的失调的损伤修复是有发展为肿瘤的倾向的。通过研究协 调正
常损伤修复的微环境变化，以及控制干细胞体内平衡和迁移的信号通路，我们或许在之
后可 以尽量去避免损伤最终演化为肿瘤。