shmily意思促排卵药物——克罗米芬

2020年12月24日发(作者：收腹带每天带几个小时)
促排卵药物——克罗米芬

摘自陈建明教授主编《实用不孕不育诊断与治疗》
编辑：宋朝晖卵巢刺激是调节卵巢功能主要手段，目 前已经
成为不孕症治疗的重要组成部分。根据不孕症的类型及治疗
的目的，卵巢刺激分为两种类 型：诱发排卵和控制性超排卵，
两者在用药和治疗方案上有相似之处，可将二者统称为促排
卵技 术。
诱发排卵（IO）：指采用药物和手术的方法诱导卵巢的排卵
功能，一般以诱导单个卵泡 生长发育、成熟和排卵为目的，
主要应用于有排卵功能障碍的患者。临床常用以下药物诱发
排卵 。
一、枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate，CC，克罗米酚，氯
底酚胺 ，舒经芬）CC于1956年首次人工合成，1960年开始
在临床应用，由于其价格低廉，口服方便、 促排卵效果明显、
副作用少、使用安全、目前仍然为应用最广泛的促排卵药。
㈠作用机制 CC是一种三苯乙烯衍生物，具有抗E与微弱E
的双重活性，但一般情况下其仅仅发挥雌激素拮抗剂或抗 雌
激素作用，以抗雌激素作用为主，其弱雌激素作用仅仅在内
源性雌激素水平非常低的时候才表 现出来。一方面，CC作
为抗E可直接作用于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)神
经元， 通过抑制内源性E对下丘脑的负反馈作用，间接促进
GnRH的释放，GnRH分泌进入垂体门脉系统， 刺激垂体卵
泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的分泌，兴奋卵巢的
活性，促进卵泡的生 长、发育、成熟和排卵。另一方面，CC
的弱E活性，可直接作用于垂体和卵巢，提高其敏感性和反应性，增加性激素的合成和分泌，促进E2的正反馈效应，
诱发垂体LH峰而促发排卵。CC无孕激 素、糖皮质激素、雄
激素及抗雄激素作用，对肾上腺及甲状腺功能无影响，至今
为止仍为临床上 首选的诱发排卵药物。
㈡适应证 CC发挥作用有赖于下丘脑-垂体-卵巢轴（H-P-O）
正负反馈机制的完整性，因而必须在体内有一定内源性E水
平的作用下才能发挥促排卵作用，如有月经 周期、血E2不
＜40pgml、对黄体酮撤退性试验阳性的患者诱发排卵有效。
1．排卵障碍 （下丘脑、垂体性等）。 2．黄体功能不全。3．因
下丘脑功能失调、口服避孕药等原因引起的继发性 闭经。
4．无排卵性功能失调性子宫出血，特别是生育期女性。5．多
囊卵巢综合征。6．高泌 乳素血症用溴隐亭治疗后仍无排卵。
7．助孕技术中为获得更多的卵细胞，与其他药物联合应用
诱发超排卵。8．治疗男性少精子症。
㈢用药时机、方法 1．方法 月经周期或撤退性出血第2 ～
5天开始，每天50mg，共5天。如果卵巢内没有优势卵泡，
且排除了子宫内膜病变，在卵 泡期的任何时间可作为用药的
开始时间。闭经的患者在排除了妊娠即可开始用药。服CC
后，当 B超下优势卵泡直径≥18～20mm或E2≥300pgml，
注射HCG5000～10000IU ，注射后32～36h排卵。CC治疗
周期中，排卵前LH峰出现于末次口服CC后的5～10天。如无B超测排卵条件，应指导患者于停药5天后的一周内隔
日性交。第2日开始口服CC是打开FS H窗口期的最佳时机，
并对募集和挑选卵泡诱导适当的激素变化，所引起的FSH增
加更接近卵 泡募集和挑选的正常需要量而效果更佳。选择月
经周期第几天服药，主要取决于患者自然周期的长短，目 标
是保证最后1片药物与排卵至少间隔6天，这是为了避免CC
的抗雌激素效应带来的负面影响 。因此，月经周期≤28天的
患者月经第2～3天开始服药，而月经周期≥30天的患者月
经第 5天开始服药。CC促排卵妊娠后不用像促性腺激素（Gn）
促排卵妊娠后需要额外的补充黄体酮。因为 在CC促排卵后
妊娠的头3个月，血清孕酮浓度约为自然妊娠的2～3倍，
E2水平上升约66 %，这种水平可维持到排卵后11周，随后
激素水平逐渐下降，但依然维持高于自然妊娠的状态直至妊< br>娠16周。2．CC剂量递增 若连用2～3个周期CC卵泡发
育不良，按每次50mg方式逐 次增加CC用量；一旦达到排
卵剂量无须再进一步加量，加量反而会凸显其抗雌激素的副
作用， 并且妊娠率并无明显升高。有效排卵剂量可连用4～6
个周期，每天最大剂量不宜超过150～250m g；这种递增法
目前使用较少。3．避孕药预治疗 对CC治疗效差或月经异
常的患者，在促 排卵前口服避孕药预治疗2个周期，可有效
抑制血LH和雄激素水平，月经恢复正常。既往有CC抵抗< br>的无排卵患者预治疗后排卵率超过70%，累计妊娠率达50%
以上。4．CC无效 若应用C C有优势卵泡发育成熟并排卵，
但应用3～4个周期仍未妊娠则视为CC无效，应进一步检查，
排除其他引起不育的原因。5．CC抵抗 若每天口服CC150～
250mg，连续3个周期无卵泡 生长发育，或达不到主卵泡，
可诊断为CC抵抗或CC耐药，建议选择二线促排卵方法。
6．C C黄体期用药 据Ahmed研究报道，CC黄体期用药同
月经第3天开始用药相比，黄体期（治疗前 一周期口服安宫
黄体酮，在停用安宫黄体酮次日口服CC100mgd，共5天）
用药组排卵率 较高（59.1%比51.9%），总卵泡数、≥14mm
以及≥18mm的卵泡数明显增多，HCG日 子宫内膜厚度显著
增加（9.1±0.23mm比8.2±0.60mm），妊娠率高（20.9%比< br>15.7%），流产率相似。这项研究提示，早用CC可使更多卵
泡发育，对子宫内膜影响小。因 此，CC的最佳启动时机尚
需要进一步研究。
㈣治疗效果 排卵率60%～90%，平均7 0%，妊娠率11%～
65%，平均40%。每个诱发排卵周期妊娠率可达35%～65%，
与 正常妇女自然周期妊娠率相似。CC治疗的排卵率高而妊
娠率低，与氯米芬拮抗雌激素对子宫内膜和宫颈 的作用有
关，并与患者存在其他不孕原因及缺乏持续性治疗有关。在
使用CC过程中，出现卵泡 期LH作用过强和LH峰的提前
出现，以及卵泡局部雄激素水平过高，影响了卵泡发育和卵
细胞 成熟及质量，从而降低受精能力和干扰着床，并可引起
黄体功能不全（LPD）和未破裂卵泡黄素化综合 征（LUFS）
等。
㈤并发症及副作用1．多胎妊娠率 CC治疗后多胎妊娠率为
5%～10%，其中双胎占95%，3胎妊娠和4胎妊娠分别为3.5%
和1.5%。尽管发生高序多胎 妊娠的概率较低，但是在临床应
用中也应加以警惕。2．流产率 约为10%～15%。3．副反
应 约10%出现头痛、头晕、燥热及潮红；卵巢增大14%，
腹部不适7.4%，其他有恶心、乳房不适，脱发及视物模糊等。
不适反应一般于停药后数天及数周可 消失，并不产生永久性
损害。上述副作用与剂量大小有关，故宜从低剂量开始。4．卵
巢过度刺 激综合征（OHSS） 单独应用很少发生。5．对宫
颈粘液及子宫内膜的影响 由于CC的抗雌激 素作用，可以
影响宫颈粘液性能，有15%～25%患者排卵前宫颈粘液的羊
齿状结晶消失，粘 液量少而粘稠，干扰精子穿行宫颈，还可
影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利于胚胎着床。6．其他 先天性畸形发病率及围产儿存活率与自然妊娠者相近。
㈥联合用药1．CC＋E 对E水 平低下，宫颈粘液性能不良
者，可在应用CC的同时，加用补佳乐1～2mgd，连用7～9
天 。对卵泡发育与子宫内膜厚度不一致，如卵泡直径大于
14mm时子宫内膜厚度＜6mm，可加用补佳乐 6～10mgd，
以刺激子宫内膜生长（卵泡成熟时正常子宫内膜厚度9～
14mm妊娠率高） 。在COH周期，黄体后期不仅孕酮水平下
降，E2水平也下降，排卵后继续口服补佳乐4～6mgd， 有
助于提高妊娠率。2．CC＋DXM 多毛症及高雄激素血症患
者对单纯CC治疗一般无效 ，可于月经第1天开始直到排卵
后第6天，每日睡前服DXM0.5㎎，或月经第5～14日间，
每日用DXM0.5㎎，以抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）的
夜间脉冲式分泌，降低肾上腺的雄激 素水平，使卵泡微环境
的雄激素水平下降，促进卵泡对Gn的反应性。一旦妊娠立
即停药。3． CC＋HCG 适用于单用CC后卵泡发育良好，
但不能自发排卵者。一般于停用CC后第4日起，阴 超监测
卵泡发育并观察宫颈粘液，待卵泡直径＞18～20mm，肌内
注射HCG5000～1 0 000IU，注射后约36小时左右排卵。排
卵后第3日开始每2～3日肌注HCG2000IU， 共3～5次，可
以预防黄体功能不全，减少妊娠早期流产。但由于HCG的
半衰期长影响妊娠试 验结果，故须于末次注射8～12天以后
才能做尿妊娠试验。4．CC＋溴隐亭 主要用于高PRL血 症
或垂体微腺瘤引起的无排卵。这类病人血PRL均高于正常，
通常在溴隐亭治疗后可以有排卵 。若无排卵，同时加用CC
诱发排卵。使用方法：服溴隐亭同时在月经第2～5天开始
加用CC 50mgd，必要时可增加CC用量，若无效时才改用
HMG.。卵泡成熟时注射HCG。虽然无证据表 明溴隐亭对胎
儿有害，但确诊妊娠后仍应立即停药。5．CC＋HMGFSH
HCG 单用 HMG用量大、费用高，易发生OHSS及多胎妊
娠，联合应用CC，可明显降低HMGFSH用量及并 发症的
发生。一般于月经第2～5天开始每日口服CC100mg，共5
天，停药第2天开始每 日肌注HMGFSH75IU～150IU，并严
密监测治疗效果以调整HMGFSH剂量。当宫颈粘液 评分＞8
分，单个卵泡直径≥18mm，停用HMG，肌注HCG5000～
10 000IU 。排卵多发生于注射HCG后36～48h，嘱患者注射
HCG后第2、3日同房。此方案可减少50% 的HMGFSH用
量，而妊娠率无明显差异，但不能完全避免OHSS及多胎妊
娠。若多个卵泡 成熟，皮下注射达菲林0.2mg诱发排卵。6．CC
＋二甲双胍 胰岛素抵抗和高胰岛素血症是PC OS的常见特
征，是导致高雄和慢性无排卵的主要原因。PCOS无排卵不
孕合并高胰岛素血症 更易发生CC抵抗。使用胰岛素增敏剂
可以降低PCOS患者高胰岛素血症对于排卵的影响，增加了对CC的敏感型。胰岛素增敏剂主要是双胍类降糖药二甲双
胍和噻唑烷二酮类降糖药罗格列酮和匹格 列酮，前者是FDA
批准的B类药，孕期应用也是安全的，而后两者属C类药，
动物实验有致畸 性。二甲双胍有助于减轻体重并降低空腹血
清胰岛素水平，它通过增加外周组织对胰岛素的敏感性，并< br>抑制肝糖原合成，增加肌肉对葡萄糖的摄取和利用的双重作
用，降低血清胰岛素水平，改善胰岛素 抵抗，进而治疗PCOS
患者的高雄激素血症。CC＋二甲双胍与单用CC相比，排卵
率增高4 .41倍，妊娠率增高4.4倍；联合应用二甲双胍或匹
格列酮有助于PCOS患者恢复正常月经周期并 改善其体内激
素和代谢水平，二甲双胍还会减少早期流产率及孕期糖尿病
的发生。孕期使用二甲 双胍是安全的，而罗格列酮、匹格列
酮在确定妊娠后就应停用。常用剂量：二甲双胍500mg日，逐渐增加至1500mg日，连续治疗3～6个月。7．CC＋阿司
匹林 CC诱导排卵后不仅可 直接影响子宫内膜（EM）的发
育，而且还可通过减少子宫的血液供应，继而影响EM发育，
导 致囊胚种植时不良的EM容受状态而使妊娠率低下。CC
促排卵同时用小剂量阿斯匹林，可明显增加增生 期子宫血液
供应，能改善EM发育，EM明显增厚。其腺体面积、腺腔
周长、间质面积和腺间比 值均增大，分泌晚期ER（雌激素
受体）和PR（孕激素受体）合成也有所增加。可改善CC促
排卵治疗时引起的EM发育不良，但不能改善促排卵治疗时
CC内源激素紊乱状态。但近年来的Meta 分析对其有效性产
生质疑。一项对114例应用阿司匹林治疗子宫内膜薄的IUI
妇女的研究（ 对照组122例），发现低剂量阿司匹林并不增
加这些患者的子宫内膜厚度及子宫、卵巢的血流阻力，但 阿
司匹林治疗后妊娠率提高。用法：月经第1～20天口服阿斯
匹林50～75md，月经2～ 5天开始口服CC。