男人为什么喜欢吸奶重症肌无力(论文草稿)

2020年12月20日发(作者：蛋白质变性)
重症肌无力的治疗进展（综述）
重症肌无力（myasthenia gravis,MG） 是指主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、
补体参与，主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱 受体的获得性自身免疫性疾病。其发病
原因包括自身免疫、被动免疫（暂时性新生儿MG）、遗传性（先 天性肌无力综合征）及药
源性（如D-青霉胺等）因素等。临床特征为某些特定的横纹肌群表现出具有波 动性和易疲
劳性的肌无力症状，通常眼外肌受累最常见，晨轻暮重，持续活动后加重，休息后可缓解。< br>眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和或双眼复视是MG最常见的首发症状，可以见于80%以
上的 MG患者，可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等，但瞳孔大小正常。
面肌受累可致鼓 腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或呈面具样面容。咀嚼肌受累可
致咀嚼困难。咽喉肌受累可以 出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈
部肌肉受累以屈肌为著。肢体各组肌群均可 出现肌无力症状，以近端为著。呼吸肌无力可以
导致呼吸困难、皮肤黏膜发绀等。
MG的治疗 原则包括:(1)提高NMJ传导安全系数:主要应用胆碱酯酶抑制剂,增加NMJ的乙
酰胆碱(ACh )释放及肌肉反应性,尽快恢复患者的功能和减少不良反应;如有低血钙应予纠正;
避免使用ACh释放 抑制剂如肌松剂等。(2)免疫治疗:包括胸腺摘除及手术后胸腺放疗、抗胸
腺淋巴细胞血清、免疫抑制 剂(如糖皮质激素或细胞毒药物)等,以及应用大剂量免疫球蛋白
静脉滴注(IVIG)、血浆置换(P E)、胸导管淋巴引流、淋巴(细胞)置换、诱导抗个体基因型抗
体等降低血清AChR-Ab水平。( 3)根据患者的临床分型及表现采取个体化治疗:可采用
Osserman改良的MG分型,例如,单纯 眼肌型可用糖皮质激素门诊治疗,全身型早期患者应用
激素治疗过程中症状可能加重,如出现呼吸肌麻痹 应住院治疗。
1.药物疗法
1．1 MG的对症治疗
胆碱酯酶抑制剂是MG 治疗的一线药物,可抑制胆碱酯酶活性,增加NMJ突触间隙ACh含量
而改善症状,但不能影响疾病进 展,可用于除MuSK抗体阳性的MG(anti-MuSK antibody
posi-tive myasthenia gravis,MMG)以外的所有患者[1-2]。
临床应用最广的是 溴化吡啶斯地明,起始剂量一般为30～60mg,1次3～6h,根据症状调整
间隔时间。国内一般最 大剂量为480mgd。其常见不良反应包括心动过缓、流涎、恶心、呕
吐、腹泻、腹部绞痛、头痛、多 汗、流泪、瞳孔缩小和肌肉痉挛等,胃肠不适是最常见的不
良反应,可用阿托品拮抗,偶可发生影响凝血 系统而导致出血倾向。药物过量可导致肌无力加
重伴肌束震颤,甚至胆碱能危象。肌肉颤搐可明显困扰患 者,拉伸练习和控制焦虑有助于减轻
症状。溴吡斯的明常不能改善延髓支配肌如吞咽或呼吸肌功能,主要 是由于过多的黏稠唾液
或呼吸道分泌物使病情加剧。因此,对延髓肌或呼吸肌受累的MG患者应减量或间 断使用溴吡
斯的明,特别是对于上呼吸机的患者,停药常可改善其吞咽困难和呼吸肌麻痹症状。
目前有关胆碱酯酶抑制剂的研究热点是寻找作用时间更长、对乙酰胆碱酯酶作用更具特异
性的新型制剂。
1.2 免疫治疗
1.2.1 短期免疫治疗 对于急性进展的MG、MG危象或术前准备 等情况,常用IVIG和PE进行
短期高效的免疫治疗,尽快缓解症状和改善预后。
IVIG:可能通过竞争自身抗体,干扰AChR-Ab与ACh结合及干扰T细胞抗原识别等机制发挥
作用。一般于5d内起效,持续时间数周至2个月。IVIG用于MG急性期或MG危象,作为减少长期口服免疫抑制剂用量的辅助治疗或尝试用于免疫抑制剂疗效不佳或不能耐受者,其疗
效已被普遍 肯定[3]。而对于轻度或中度MG患者,有学者认为IVIG并未明显优于安慰剂。
曾有人用IVIG 或安慰剂治疗15例轻度或中度MG患者6周,疗效差异无统计学意义[5]。标
准方案为400mg( kg·d),连续5d为一个疗程。不良反应较轻微,如早期出现寒战、肌痛与
胸痛,以及头痛、无菌性 脑膜炎、高凝状态等,其严重不良反应如肾脏损害少见。IgA选择性
缺乏者可出现过敏反应。使用前要 评估患者状态,疗程中应密切监测肌酐及血尿素氮。
PE: 血浆置换包括双重过滤法(double filtration,DF)、免疫吸附法
(immunoad-sorption,IA)和血浆交 换法等,有人将DF和IA两种疗法进行比较,且以MG评分
和血清学改变,即AChRAb滴度、免疫 球蛋白浓度及血浆生化等作为评价指标,结果临床疗效
差别无统计学意义,但IA法AChRAb清除率 高,且IgA和IgM清除率低于DF法[19]。通过采
用健康人血浆或血浆代用品置换患者血浆,从 而降低患者外周循环中AChR-Ab水平,促使NMJ
处结合的抗体解离。通常1周起效,持续作用1 ～3个月。PE用于急重症MG患者或手术准备
的短期治疗已得到普遍认可[3]。PE与IVIG的适 用范围相似,大多数临床试验认为二者的疗
效无统计学差异[4],IVIG的不良反应可能更少[4] ,花费也低,PE对IVIG抵抗的患者可能有
效,对MMG患者疗效优于IVIG[2],改善呼吸肌 功能效果更好。通常用法为每次按体质量
50mLkg或2L置换液,每周1～2次,连用3～8次。不 良反应包括低血压、柠檬酸盐所致低
钙性感觉异常、静脉穿刺感染和血栓等并发症,反复行PE还可能导 致出血倾向。
近来利用免疫吸附树脂的免疫吸附血浆置换(immunoadsorption plasmapheresis,IA),用
对AChR- Ab有特殊亲和力的配体制备的过滤柱,能特异性地去除MG患者血浆中的AChR- Ab。
IA与PE相比临床疗效无统计学差异,但不良反应少且有特异性清除抗体的优势,对AChR- Ab
清除率高而对IgA和IgM清除率低,可使MG症状得到稳定改善[5]。
1.2.2 长期免疫治疗 主要包括糖皮质激素及非激素免疫抑制剂,通过长期抑制免疫反应治
疗MG,达到诱导和 维持患者病情缓解的目的。尽管多为非特异性免疫治疗,但目前免疫抑制
剂在大多数MG患者疗效较好。
1.2.2.1 糖皮质激素(以下简称激素):可抑制AChR-Ab的合成,增加突触后膜AChR 数量,并
对免疫系统有广泛抑制作用，被广泛用于MG治疗。激素是目前最常用、起效最快的一线药物,用于胆碱酯酶抑制剂不能完全改善的或中、重型MG患者,病情迅速进展者或胸腺切除围
术期免 疫抑制治疗者[3],还可延迟或阻止眼肌型MG向全身型进展者。患者合并呼吸肌无力
或延髓症状时应 用免疫抑制剂治疗通常首选激素。患者需被告知预期的并发症,知晓和签署
知情同意书。如患者不同意接 受激素治疗,联合应用大剂量IVIG或PE可视为一种替代方法。
临床可根据患者病情选用不同的治 疗,主要有两类方案:(1)大剂量冲击疗法+小剂量维持:
适于住院治疗的重型病例,先给予甲泼尼松 1000mg静脉滴注,连用3～5d;随后根据病情可改
地塞米松10～20mg静脉滴注,连用7～ 10d;病情稳定后给予泼尼松60～80mg,每晨顿服,当症
状基本消失后缓慢减量至隔日顿服泼尼 松40mg,维持1年以上。部分患者在使用激素早期可
出现短暂的症状加重,病情恶化出现于治疗的第 一个月,一般在前数日内,因此可辅以PE或
IVIG等短期治疗方案。(2)小剂量隔日递增疗法:泼 尼松10～25mg,隔日起始,以每周10mg
缓慢递增至隔日60～80mg[3]或获得满意疗效 ,数个月后再逐渐减量至维持剂量。此法可避
免暂时性恶化,但推迟了起效时间,对非急重症患者推荐此 法,且适用于门诊治疗。
MG患者的标准化激素治疗是长期维持用药,选择早晨给药恰符合清晨生理性 皮质醇高峰。
大剂量甲泼尼松冲击疗法在无感染的情况下可加快恢复速度,但有一过性加重的可能。大多
数患者在1个月内症状开始持续改善,明显改善通常发生在6个月内,但无论采用何种疗法,
最 终都要转换为隔日给药方式以减少并发症。也有学者提倡开始即予100mg泼尼松隔日用
药,或认为隔 日治疗方案是激素治疗的首选给药方式,但治疗早期通常不建议隔日疗法,待症
状缓解后于药物逐渐减量 过程中应用隔日疗法更为适宜。长期使用激素应注意预防类固醇肌
病，补充钙剂、维生素D和双磷酸盐类 药物预防骨质疏松，使用抗酸药物预防胃肠道并发
症。用药过程中需监测血钾、血糖和血压等,可同时辅 助用药降低不良反应发生率,有肝损害
患者宜用泼尼松龙代替泼尼松。
1.2.2.2 硫唑 嘌呤(azathioprine,AZA):可抑制CD4T细胞和IL-2受体,从而抑制细胞和体
液免疫,抑制核酸合成以干扰淋巴细胞增殖,主要用于激素疗效不佳者或与激素合用作为激
素减量剂[3 ]。文献报道硫唑嘌呤组治疗失败例数要少于糖皮质激素组[1];另外,硫唑嘌呤
作为泼尼松龙隔日疗 法的辅助治疗药物,可减少泼尼松龙的维持剂量,减少治疗失败例数,
延长缓解时间并减少不良反应[7 ]。国外报道,AZA起效慢,4～12个月后起效,最大疗效可能
在6～24个月后取得[3]。若与 PE合用,AZA对AChR-Ab阳性MG患者疗效尤佳,有的患者可
在4周内出现明显的疗效。标准 用量为1～3mg(kg·d),分次使用。可先给予1mg(kg·d),
每隔1～2周逐渐增至有效 剂量。通常患者对AZA耐受性好,不良反应有发热、流感样症状、
轻度肝损害、骨髓抑制、增加肿瘤( 如淋巴瘤)及致畸性风险,计划怀孕的妇女和男子应停用。
用药过程中需监测肝功与血常规,若白细胞< 3.5×109L,需减量直至恢复,若<1.0×109L
或转氨酶水平上升1倍需暂停使用。若治疗 前或治疗早期即出现明显白细胞减少者应检验红
细胞内硫代嘌呤甲基转移酶活性[3]。有回顾性分析结 果显示,糖皮质激素和硫唑嘌呤可减
少眼肌型MG发展成全身型MG的风险[3]。
1.2.2.3 吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MM):主要通过阻 断嘌呤合成选择性抑制T
细胞和B细胞增殖。目前,在美国MM已成为治疗MG的常用药物,用于硫唑嘌 呤控制不佳或
不良反应较大的MG患者[3]。研究表明MM可减少激素剂量,改善肌无力症状和降低A ChR-Ab
水平,单纯眼肌型MG患者应用MM有效且可以耐受。起效时间通常在6个月之后,激素节 省作
用出现于12个月后[6]。标准剂量为750～1000mg,2次d,常见不良反应为胃肠道不 适与贫
血,也可能有白细胞减少症及恶变风险增加等。
1.2.2.4 环孢素:主要作用与 硫唑嘌呤相似,阻断干扰素-2与其受体结合,或干扰相关基因
转录,抑制辅助T细胞功能。可作为二线 药物用于AZA不耐受或无反应的MG患者[3],对某些
难治性病例亦可能有效[7]。目前推荐起始 剂量为3.0～3.5mg(kg·d),分2次服;如疗效不
明显,2周后可加量至5mg(kg·d ),分2次服。维持剂量1.5～2mg(kg·d)。维持血清环孢
素水平在150～200ngL, 起效需1～3个月。不良反应为肾损害与高血压,需长期监测肌酐。
环孢素与很多药物之间有相互作用, 所以使用时应查询药物的相关信息。
1.2.2.5 他克莫司(tacrolimus,FK506 ):是治疗MG的有效药物,有较强的抑制活性T细胞增
殖效应,可抑制骨骼肌细胞RyR介导的钙离子 释放,有潜在的促进骨骼肌收缩作用。多项研究
发现FK506恢复肌力与节省激素的作用较好,且耐受 性好,可用于肌无力症状控制不佳者,特
别是抗-RyR抗体阳性MG患者[3],或作为环孢素的替代 物减少其相关并发症。低剂量他克莫
司(FK506)能缩短新被诊断的MG患者住院治疗时间,减少对 血浆置换+静脉注射大剂量甲基
强的松龙或单纯静脉注射大剂量甲基强的松龙等其他疗法的需要,还可减 少每日泼尼松龙
的维持剂量[9]。日本多中心研究发现:FK506 3～5mgd治疗全身性MG患者16周,47%患者
在MG评分或ADL评分(activities of daily living)有改善,明显减低了抗乙酰胆碱受体
抗体(acetylcholine receptor antibody;AchRAb)滴度,并可减少IL-2产生。其主要不良
反应 为中性粒细胞计数升高和淋巴细胞计数减低,未发现肾毒性和致糖尿病等严重不良反
应。可见,低剂量F K506作为辅助药物安全有效[10]。
1.2.2.6 其他:对于单独应用免疫抑制剂或与激素 合用均不能控制或不能耐受的难治性MG
患者,可考虑环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)与利妥昔单抗。
CTX主要抑制体液免疫,对B细胞有很强的抑制作用。用于难治性MG或危 象患者[3,7]。
环磷酰胺起始剂量为按体表面积500 mgm2,之后根据外周肌力变化和不良反 应情况逐月调
整剂量。于起始月、第3、6、12个月进行评价。评价指标为肌力改变、激素和吡啶斯的 明
需要量、通气障碍和吞咽损害情况等。结果证明静脉注射环磷酰胺可减少全身性激素用量,
且 未出现肌力减退或环磷酰胺相关的不良反应[11]。常见不良反应包括脱发、胃肠道不适、
骨髓抑制、 出血性膀胱炎、感染、恶变风险增加与潜在的致畸性等。有报道[8]称大剂量CTX
单独使用只有免疫 清除性,而无骨髓清除性,如此可使患者骨髓中干细胞重新注入免疫系统,
达到免疫重建作用,可尝试用 于对其他治疗都有抵抗的MG患者。
利妥昔单抗是鼠源性抗B细胞CD20的单克隆抗体,可通过多种 机制清除体内B细胞,推荐
试用于难治性MG患者[3]。许多回顾分析或病例报道证实利妥昔单抗能改 善难治性MG患者
的症状,对MMG效果显著[9],能降低抗体及免疫细胞水平,减少其他免疫抑制剂 用量,是一种
很有希望的高效免疫抑制剂。剂量一般为375mgm2,1周4～6次,通常在2～4个 月内起效。
初步研究显示不良反应发生率低,常见发热、寒战、恶心以及心律失常、肾毒性和致瘤性等。
1.3 中西医联合疗法 有文献报道：上述西医治疗措施与中医治疗相结合，可以更有效地
改善MGC的临床症状，缩短疗程，减少并发症。中药在治疗MGC中有辅助治疗的作用，同
时中药可减 轻激素副作用，对患者逐步摆脱对激素、溴吡斯的明等药物的依赖有帮助。部
分扶正药物具有类激素样作 用，可以调节植物神经，且对能量代谢、免疫机制的改善也有
作用，从而改善症状，减少复发。在实际临 床抢救中因危象患者病情较重，病势较急，病
死率高，治疗措施常常以西医为主，首先提供必要的生命支 持，控制MGC的临床症状。同
时以中医中药治疗为辅，重在扶助正气，增强体质，从而达到标本兼治的 目的。[15]
2.非药物疗法
2.1 造血干细胞移植 干细胞移植治疗可能起到免疫摧 毁和重建的作用,免疫重建过程中有
可能排除自身反应性T细胞,或诱导产生对自身抗原如AChR等的 免疫耐受,已有临床研究证
明其有效,有很好的应用前景。通常当病情严重可能导致死亡且常规治疗无效 时才考虑干细
胞治疗。研究结果显示[10],间充质干细胞可抑制AChR特异性淋巴细胞增殖,反复 将人骨髓
间充质干细胞静脉输入实验性自身免疫性重症肌无力小鼠体内,可特异地降低AChR- Ab水平,
明显改善症状。
2.2 胸腺切除术
胸腺切除术可终止持续的抗原刺激,去除分泌AChR-Ab的B细胞或终止自身反应性T细胞
产生,可治疗几乎所有的从青春期至55岁左右的原发性MG患者。应用胸腺切除治疗MG已有
60余年 历史,但目前还缺乏随机对照实验证实胸腺切除对于治疗MG的确切效果。MG患者伴
发胸腺瘤是胸腺切 除的绝对指征[3],对不伴胸腺病变的MG患者,目前多倾向发病年龄小于
50岁且AChR-Ab阳 性的全身型MG患者宜选择胸腺切除[3],早发的MG患者早期行胸腺切除
术可加快其缓解机会。AC hR-Ab阴性的MMG患者不适于胸腺切除[2],而AChR-Ab与MuSK- Ab
均阴性的早发MG患者也适于手术治疗,由于国人的MuSK-Ab阳性率很低,因此大多数MG患 者
可予手术治疗。Olanow等报道12例非胸腺瘤迟发型肌无力患者,经胸腺切除术后9例完全缓解,其余3例病情也有好转。老年患者胸腺切除术后病情好转程度通常不如青年患者明显。
对抗 胆碱酯酶药疗效欠佳且需继续增加药量的患者,如发病后1～2年内行胸腺切除术,非
胸腺瘤患者术后缓 解率可达35%左右,另有50%的患者病情可不同程度好转。若患者在发病
1～2年后做手术,病情缓 解率将逐年下降。术后最初数个月疗效常不明显,一般在术后第3
年疗效达高峰。术后疗效好的患者血清 AChR-Ab减少甚至完全消失。幼儿MG的手术疗效也
很好,但考虑到胸腺在免疫系统发育中起很重 要的作用,幼儿患者是否选择胸腺切除或推迟
到青春期后应权衡利弊。作者认为,MG患儿如药物疗效不 佳,眼睑下垂已遮住瞳孔,光线长期
不能进入视网膜可导致弱视,即使以后眼睑下垂纠正,也会永久遗留 弱视;同时眼睑下垂会
导致患儿心理发育障碍,易出现内向自卑性格;患儿因长期肌肉病态疲劳,影响其 学习,因此
建议选择手术治疗。患儿手术最小年龄通常在3岁以上,美国芝加哥大学医学院的胸腺手术< br>最小年龄为4岁。
胸腺切除有多种术式,不同手术方法预后相似。胸腔镜下胸腺切除具有创伤小 、术中出血
少、术后疼痛轻等优点。切除胸腺瘤应扩大范围,尽可能去除颈部及纵隔内胸腺组织异位病< br>灶,经胸骨手术入路更有利于完全摘除胸腺组织。MG胸腺瘤有复发可能,跟踪监测胸腺十分
重要 。胸腺瘤很少转移,但可局部播散或淋巴结浸润,若肿瘤未被彻底摘除,剩余部分应行病
灶放疗或化疗。 值得注意的是,胸腺切除可能影响免疫系统功能,有继发其他自身免疫病或
机会致病菌感染的可能,如果 患者术前非常虚弱,应先行PE或IVIG治疗,然后再行手术。术
后须准备呼吸器,可以每3～6h给 予一次新斯的明,剂量通常是术前的75%,若病情好转可减
量。肌无力仅局限于眼肌且病程超过一年的 患者预后较好,不必行胸腺切除术。
3 治疗方案的选择
确诊为MG的患者，应给予乙 酰胆碱酯酶抑制剂治疗；如患者合并有胸腺瘤应行胸腺摘除
手术；乙酰胆碱受体抗体阳性且对乙酰胆碱酯 酶抑制剂治疗不敏感的全身型患者，也可考虑
在发病1年内行胸腺摘除手术。对于肌无力症状进行性加重 的MG患者，应使用免疫抑制剂，
推荐联合使用强的松和硫唑嘌呤，并加用双磷酸盐类药物或抗酸药物降 低骨质疏松、胃肠道
并发症；对于这一方案无效或不能耐受的患者，可以使用其他的免疫抑制剂。
4 改变生活方式
应重视对MG患者的健康宣教及心理疏导。训练呼吸肌功能、减轻体质量、 体格锻炼对MG
患者十分重要。可季节性接种流感疫苗以避免感染使病情恶化。MG患者使用其他药物时 应
十分注意,某些药物可能诱发病情加重或危象发生,如吗啡和镇静药,氨基糖甙类、多粘菌
素 、土霉素等抗生素,肌松剂,某些β-受体阻滞剂,肌膜稳定剂如乙内酰脲类、奎宁、奎尼丁、
普鲁卡因 ,以及青霉胺、γ-干扰素、钙通道阻滞剂、锂盐、他汀类和含碘影像增强剂等。
综上所述,治疗MG 应根据不同亚型和病变程度制定相应方案,以更好的控制病情进展,改
善症状,提高MG患者的生活质量 。目前对于MG、MGC及其并发症的研究仍处在研究阶段，
但均需建立在临床研究的基础上，通过更精 确、更详细的分析探讨评估各种治疗方法及综
合疗效，更好地指导临床一线医务工作人员进行抢救及治疗 工作。
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