基因检测和叶酸吸收

2020年12月12日发(作者：鲍娄先)
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基因与优孕

当年的美国电影《侏罗纪公园》让所有人对“基因”的神奇产生了深刻 的印象，
回到现实中，神秘的基因科技除了在电影里制造恐龙，具体对我们的生活有些
什么帮助 呢？目前，这项前沿科技已经正式应用于临床，为寻常百姓提供个人
基因检测服务，找到身体治病内因， 以便针对性、方向性的改善外因，避免重
大疾病的发生。

近年来，不育不孕与新生 儿出生缺陷发生率呈逐年上升趋势，引起了医疗及政府
相关部门的高度重视。中国疾病预防控制中心妇幼 保健中心于2007年先后三次
向全国妇幼保健院发出关于开展“妇幼保健遗传检测服务项目”的函，特 别强调：
“随着人类基因组计划和国际人类基因组单体型图计划的完成，在发达国家基因
检测技 术也逐渐成为健康医疗体系中的一部分，并已证明能有效降低个人患病风
险，同时节约医疗开支”。同时 指出：“为了提升妇幼保健服务的技术含量，将最
新的预防检测技术及时应用于妇幼保健服务。”首期推 出了以“孕期叶酸需求遗传
检测”为代表的15项“妇幼保健遗传检测服务项目”。卫生部于2009年 6月发出
了关于《增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案》的通知，进一步加大了预防新
生儿出 生缺陷宣传和管理力度，对各级卫生部门提出了具体要求。

叶酸缺乏是导致新生儿出生缺陷的主要原因。
导致机体缺乏叶酸有两个方面的原因：一是叶酸 摄入量不足，二是由于遗传（基
因）缺陷导致机体对叶酸的利用能力低下（叶酸代谢通路障碍）。 科学研究证明，通过基因检测技术手段，对人体MTHFR基因及MTRR基因做检
测，可以及早发 现不同个体对叶酸的吸收利用水平，从而筛查出容易引起叶酸缺
乏的高危人群，实现个性化增补叶酸（因 人而异地确切给出叶酸补充计划和补充
量），从而增强叶酸补充依从性，同时加强产前检查，以降低新生 儿出生缺陷风
险。
而现实生活中，有超过50%的女性是在无意中受孕的。当知道受孕后，增 补叶酸
的关键期往往已滞后了2-3个月，不利于胎儿神经管缺陷的有效预防。从另一方
面，， 叶酸增补不应仅仅局限在女性，男性补充叶酸有着同等重要的意义。科学
研究证明，男性体内缺乏叶酸， 会导致精子质量降低，精液中精子携带的染色体
数量异常，引起新生儿出生缺陷。机体叶酸水平低下，也 是引起不育不孕、自发
性流产的重要原因之一。因此，新婚夫妇准备怀孕前，至少应该做一项“孕期叶< br>酸需求（女性）”及“高同型半胱氨酸血症（男性）”的基因检测，这样更有利于
优孕。
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（胎儿神经管缺陷主要表现为无脑儿、脑膨出、脑脊髓膜膨出、隐性脊柱裂、唇
裂及腭裂等。）
附：叶酸代谢能力（孕期叶酸需求高同型半胱氨酸血症）遗传检测项目简介


一、项目概述及背景
中国是世界上出生缺陷的高发国家之一，每年的出生缺陷儿数量约占全世 界的２
０％。中国政府批准，从2005年开始，每年9月12日是我国 “预防出生缺陷
日” 。据中国疾病预防控制中心统计资料显示，我国是新生儿出生缺陷的高发国
家，每年有80万—120万 名出生缺陷儿，平均每30秒就有一名缺陷儿出生。其
中，除20%—30%患儿经早期诊断和治疗可以 获得较好生活质量外，30%—40%患
儿在出生后死亡，约40%将成为终身残疾。这意味着每年将有 40万家庭被卷入
终生痛苦的漩涡中。
资料显示，四川省每年约有超过4万名的出生缺陷患儿，并呈逐年增长趋势。
国家计生委副主 任江帆说：“我国每年出生缺陷患儿的治疗费用高达数百亿元，
维持最基本生活费用高达数百亿元，给国 家造成的间接费用约数千亿元”。更为
引人关注的是，尽管国家花费巨大投入积极采取预防措施，但近年 来全国出生缺
陷率有增无减，上升趋势十分明显。
中国优生科学协会副会长、北京大学人口研 究所所长郑晓瑛介绍，我国常见的出
生缺陷有神经管畸形、先天性心脏病、唇腭裂、尿道下裂等。出生缺 陷的发生原
因十分复杂，有些还不为人类所认识，但主要是遗传因素、环境因素或二者的共
同作 用。郑晓瑛进一步指出：“我国是全球神经管畸形高发国家，最常见的就是
脊柱裂儿和无脑儿，原因是母 体叶酸缺乏。中国育龄妇女体内叶酸缺乏较普遍，
每3个育龄妇女就有一人缺乏叶酸。”
叶酸属B族维生素，是合成核酸所必须的元素，是细胞生长和组织修复所必
需的物质，更是胚胎发育过程 中不可缺少的营养素。近年来大量研究已经证实，
叶酸缺乏是导致出生缺陷的主要原因。叶酸的临床功能 除了预防胎儿神经管缺陷
外，还能降低孕妇妊娠高血压、自发性流产和胎儿宫内发育迟缓、早产以及新生
儿低出生体重等发病率。
科学研究发现，叶酸利用能力受遗传结构（基因）影响，如果与叶酸 代谢相关的
酶活性偏低（即相关基因功能异常），这一人群如按常量（400微克天）补充
叶酸 ，机体叶酸水平也会不足。遗传体质的差异导致了机体对叶酸利用能力的差
异，因此，叶酸增补应因人而 异，增补过多或过少都不利于胎儿健康和孕妇健康。
随着生命科学技术的发展，叶酸利用能力基因检测与 风险评估于2008年即已被
中国疾病预防控制中心妇幼保健中心列为临床应用指南（参见《妇幼保健医 疗
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临床遗传检测项目资料汇编》第六卷临床应用指南之二十一《叶酸利用能力》）。
这一崭新的生 命科学技术成果近两年来已在国内部分妇幼保健院（四川省内如德
阳市妇幼保健院）取得较大成效，为个 体化（差异化）增补叶酸、预防新生儿出
生缺陷提供了更高水平的科学手段和临床依据。
但是 ，在妇幼保健院的应用中发现一个普遍存在的问题，即50%以上的孕妇是
在无意中怀孕的，增补叶酸的 时间往往滞后至少2~3个月（怀孕前三个月即应
开始增补叶酸），错过了补充叶酸的关键时期，不利于 预防胎儿神经管缺陷。
因此，应该提倡叶酸增补从新婚开始（在发达国家，新婚期即开始了叶酸的增补）。
男性增补叶酸对优生有着同等重要的意义。科学研究进一步表明，叶酸摄入不足，
男性机体叶酸水平偏低，主要会导致两方面的不良后果：一是精子密度低、活性
下降、勃起功能减弱，二 是精液中携带的染色体数量异常（过多或过少，即精子
中出现“非整倍体”），引起唐氏综合症或流产。
综上所述，通过最先进的科学手段检测每对新婚夫妇对叶酸的利用能力，不仅可
以实现个性化增 补叶酸，还可以增强新婚夫妇增补叶酸的意识和依从性，从而更
有效地降低新生儿出生缺陷风险。

二、研究成果介绍
科学研究证实并且机理研究清楚的与甲基类维生素（叶酸及维生 素B12）代谢密
切相关的基因是MTHFR和MTRR。5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHF R）、甲
硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）等基因变异引起的相应的酶活性降低可阻抑同型
半胱 氨酸转化为甲硫氨酸，导致低叶酸血症和高同型半胱氨酸血症，从而增加新
生儿出生缺陷风险或自发性流 产等风险。

1、MTHFR基因
1.1 基因简介
MTHFR全称5,10-methylenetetrahydrofolate reductas e（5,10-亚甲基四氢叶酸
还原酶），位于一号染色体lp36.3位置。MTHFE全长19.3 kb，mRNA全长7105bp，
共有外显子12个，编码共有657个氨基酸编码子的蛋白。
1.2 基因分子生物学功能
亚甲基四氢叶酸还原酶催化5,10-亚甲基四氢叶酸转换成5 -甲基四氢叶酸盐，使
之能为同型半胱氨酸提供甲基甲硫氨酸。该酶是人体叶酸代谢中的一个十分重要< br>的酶。
1.3 基因与疾病
叶酸及其代谢中间产物在机体生理生化反应中具有重要作 用，一旦机体发生叶酸
缺陷或者叶酸代谢酶的缺陷，就会导致细胞周期不正常，DNA、蛋白质甲基化反
应异常、DNA碱基无法正常合成等多种生化反应异常，从而直接或间接地导致新
生儿或胎儿神 经管缺陷以及成年人的癌症、心血管疾病的发生。
1.4 基因多态性位点
rs1801131
1.4.1 概述
rs1801131是位于第一号染色体M THFR基因第八个外显子上第1298（1337）核
苷酸的一个AC多态，引起MTHFR基因编码 的蛋白质第429个氨基酸由Glu变
为Ala。在世界人群中的该多态的频率分布，A占77%，C占 23%。中国人群中
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的分布A占81%，C为19%。
1.4.2功能
研究发现，rs1801131 位点的多态性是影响该酶的活性的一个重要因素。携带
MTHFR 1298C等基因的酶活性为野生型 的68%左右，因而阻碍了叶酸代谢，引
起一系列疾病发病风险增加。
rs1801133
1.4.3 概述
rs1801133是位于第一号染色体MTHFR基因第五个外显子上的 716（677）位
mRNA上一个CT多态，引起MTHFR基因编码的蛋白质第222个氨基酸由A la
（A）变为Val（V）。在世界人群中的该多态的频率分布，A占78%，T占22%。
中国人群中的分布A占67%，C为34%。
1.4.4 功能
研究发现，MTHFR 6 77位点的多态性是影响该酶活性的一个重要因素，导致酶
活性和热稳定性下降。若以个体携带677C C基因型时其MTHFR活性为100%，
携带CT基因型的活性则为CC的71%，基因型为TT型的 只有34%。

2、MTRR基因
2.1 基因简介
MTRR全称5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase
reductase,编码甲硫氨酸合成酶还原酶，位于5p1 5.3-p15.2。MTRR基因全长
32021 kb，mRNA全长3274bp，共有15个外显子，编码具有726个氨基酸的蛋
白质。
2.2基因分子生物学功能
甲硫氨酸是蛋白质合成和一碳代谢的必须氨基酸，它的合成是由甲 硫氨酸合酶
（MTR编码）催化的，而甲硫氨酸合酶因为辅助因子维生素B12被氧化而最终
失 活。MTRR编码的甲硫氨酸合成酶还原酶能够通过还原型甲基化作用重新生成
具有功能活性的甲硫氨酸 合酶。
甲硫氨酸合成酶还原酶是具有电子转移作用的铁氧化还原蛋白- NADP（+）还原
酶（ferredoxin- NADP（+）reductase，FNR）家族成员。
MTRR突变是造成叶酸甲基维生素缺乏症 的主要病因。主要突变型有
122M(A66G)、S175L、其它一些片段插入缺失和点突变。其中 A66G是最主要和
研究最多的突变。
2.3 基因与疾病
MTRR突变是造成叶 酸甲基维生素缺乏症的主要病因，也是同型半胱氨酸、叶
酸代谢异常的主要原因之一。而同型半胱氨酸、 叶酸代谢与许多疾病（Down综
合症- 先天愚型、神经管疾病、心血管疾病等）相关，因此MTRR突变被认为是
这些疾病的高风险因素。
2.4 基因多态性位点
2.4.1 概述
rs1801394是位于5p15. 3-p15.2之间的MTRR基因第2个外显子处的一个AG
多态，引起MTRR基因编码的蛋白第2 2个氨基酸由Ile变为Met（Ile22Met）。
在dbSNP数据库中，世界人群中的该多态的 频率分布为，A占57.4%，G占42.6%
左右。在中国人群中该多态的频率分布为：A占76%， G占24%左右。
2.4.2 功能
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r s1801394位点是MTRR上的主要突变，引起甲基维生素缺乏症，并经常用来研
究与脊柱裂、D own综合症、神经管缺陷、白血病等疾病的关系。

3、叶酸利用能力遗传检测项目涉及的基因及位点
叶酸利用能力遗传（基因）检测是生命科学 研究成果的转化应用。叶酸利用能力
遗传检测项目涉及的基因及位点如下表所示：
基因型在中国人群中
分别所占比例
MTHFR C677T CC（正常）;CT（正常）;TT（风险） 22%；50%；28%
MTHFR A1298C AA（正常）;AC（正常）;CC（风险） 66%；31%；4%
MTRR A66G AA（正常）;AG（风险）;GG（风险） 58%；36%；6%

4、风险分级
零级 一级 二级 三级 四级 五级 六级 七级
未发现风险 低度风险 中度风险 高度风险
风险分级：依据各基因（位点）功能、纯和、杂合及其出现频率。
综上所述，对M THFR基因、MTRR基因及其相关位点的检测，可以直接发现被
检测者叶酸代谢方面的遗传缺陷（即 叶酸的利用能力），从而根据风险高低（相
关代谢酶的活性程度）建议更准确的补充剂量。如由中国疾病 预防控制中心妇幼
保健中心组织的孕期叶酸利用能力检测所提供的增补参考量：
检测结果 孕前3个月 孕早期（0–12周） 孕中后期（13-40周）
未发现风险 400微克天 400微克天 注意食物补充，可不需要额外增补
低度风险 400微克天 400微克天 400微克天
中度风险 400微克天 800微克天 400微克天
高度风险 800微克天 800微克天 400微克天

男性叶酸增补方法及注意事项
未发现风险 低度风险 中度风险 高度风险
要孩子前3个月即要孩子前3个月加强膳要孩子 前3~6个月加强要孩子前6个月加强膳
应注意叶酸的膳食叶酸补充或增补叶酸膳食叶酸补充并增补叶食 叶酸补充并增补叶酸
食补充即可
400微克天
酸600微克天
800微克天
（1）计划怀孕前6个月远离烟酒，膳食营养平衡，注意适当补锌、维生素B12等。
注意事项： （2）注意生活规律，确保每日有效睡眠7~8小时，适度增加体育锻炼。
（3 ）叶酸是人体一生不可缺少的营养素，须终身注意补充，降低心脑血管病、肿瘤等发病
风险。

特别提示：对叶酸的增补剂量并非越多越好。大量研究发现，过量补充叶酸会导
致以下不良后果 ：
基因 位点 基因型
1、导致体内锌缺乏。锌是多种酶的活化剂，因此，孕母过量补充会 导致胎儿生
长缓慢，出生体重过低。男性过量补充反而会导致男性精子活性降低。
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2、掩盖维生素B12缺乏。
3、增加结肠腺瘤病变风险。
4、增加女性日后乳腺癌风险。

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